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Pazopanib
5-[[4-[(2,3-Dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzolsulfonamide
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Pazopanib是一種多重酪胺酸酶抑制劑，作用目標包含血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor)VEGFR-1、VEGFR -2、VEGFR -3，血小板衍生生長因子受體 (platelet-derived growth factor receptor) PDGFR-α與-β，纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor) FGFR-1與-3，細胞激素受體(cytokine receptor) (Kit)，第二型介白素受體誘導T細胞激酶(interleukin-2 receptor inducible T-cell kinase) (Itk)，白血球特定蛋白質酪胺酸酶(leukocyte-specific protein tyrosine kinase) (Lck)，以及穿膜醣蛋白受體酪胺酸酶(transmembrane glycoprotein receptor tyrosine kinase) (c-Fms)。體外試驗發現，pazopanib可抑制VEGFR-2、Kit與PDGFR-β受體發生配體誘導的自體磷酸化。體內試驗則顯示，pazopanib可抑制小鼠肺部內由VEGF誘導的VEGFR-2磷酸化、小鼠的血管新生，以及小鼠體內人類腫瘤異體移植的生長。
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| 適應症 |
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晚期腎細胞癌之第一線治療，或用於已接受細胞激素(cytokine)治療失敗之晚期腎細胞癌患者。
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| 用法用量 |
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VOTRIENT之建議劑量為一天一次，空腹時口服800 mg（至少於用餐前1小時或用餐後2小時。VOTRIENT 之劑量不應超過 800 mg。
請勿壓碎藥錠，因為可能會增加吸收速率而影響全身暴露量。
當漏服一劑時，如果與下次服藥時間的間隔小於12個小時，請勿補服。
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| 藥動力學 |
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吸收：
口服pazopanib後達到最高血中濃度的時間中位數為2至4小時。每日劑量800 mg所得之幾何平均AUC與Cmax分別為1,037 hr•μg/mL與58.1 μg/mL（相當於132 μM）。Pazopanib每日劑量超過800 mg時，AUC或Cmax並沒有同時增加。
服用單顆壓碎的pazopanib 400 mg錠劑，相較於服用整顆完整的錠劑，會使AUC (0-72) 增加46%，Cmax增加大約2倍，tmax則減少大約2小時。這些結果顯示，錠劑壓碎後服用會增加pazopanib的生體可用率與口服吸收速率。因此，為避免增加藥物暴露量，VOTRIENT 錠劑不應壓碎服用。
與食物併服會增加pazopanib的全身暴露量。Pazopanib與高脂或低脂食物併服，會使AUC與Cmax增加大約2倍。因此，pazopanib應於至少餐前1小時或餐後 2小時服用。
分佈：
pazopanib與人體血漿蛋白結合比例超過99%。在10至100 μg/mL之間，此結合比例不受濃度影響。體外試驗結果顯示pazopanib是P-醣蛋白(P-glycoprotein, P-gp)及乳癌阻抗蛋白質 (breast cancer resistant protein, BCRP)的受質。
代謝：
體外試驗顯示pazopanib主要由CYP3A4代謝，少部分由CYP1A2與CYP2C8。
排除：服用建議劑量800 mg pazopanib後，平均半衰期為30.9小時。主要是經由糞便排除，腎臟排除的部分僅佔投予劑量的<4%。
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| 副作用 |
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VOTRIENT可能出現的嚴重不良反應包含：肝毒性、QT延長、Torsades de pointes(一種多型性心室心律不整)、出血事件、動脈血栓事件、胃腸道穿孔及瘻管。
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| 交互作用 |
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會抑制或誘發CYP450 3A4酵素的藥物
體外試驗結果顯示，pazopanib在人體肝臟微粒體內的氧化代謝主要受到CYP3A4的影響，CYP1A2與CYP2C8的影響較少。因此CYP3A4抑制劑及誘發劑可能會影響 pazopanib的代謝。
CYP3A4抑制劑：併用pazopanib與強效CYP3A4抑制劑（例如：ketoconazole、ritonavir、clarithromycin）可能會增加pazopanib的濃度。若必須併用強效CYP3A4抑制劑，則應考慮降低VOTRIENT的劑量。葡萄柚汁會抑制CYP3A4的活性，可能因而增加pazopanib的血中濃度，故應避免飲用。
CYP3A4誘導劑：CYP3A4誘導劑（例如rifampin）可能會降低 pazopanib 的血中濃度。若無法避免而需長期服用強效 CYP3A4誘導劑，則不應使用 VOTRIENT。
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| 禁忌 |
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無。
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| 給付規定 |
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10.7.3.tenofovir disoproxil (如Viread)：（92/10/1、93/2/1、93/8/1、94/10/1、95/10/1、95/11/1、97/8/1、98/11/1、99/5/1、99/7/1、100/6/1、102/2/1、104/12/1、106/1/1、106/4/1、107/2/1、108/2/1、108/5/1、109/1/1、109/7/1、110/3/1、111/3/1、111/9/1、112/10/1)
用於慢性病毒性B型肝炎患者之條件如下：
1.HBsAg(+)且已發生肝代償不全者，以lamivudine 100mg、entecavir 1.0mg、telbivudine、tenofovir disoproxil或tenofovir alafenamide治療，其給付療程如下：（98/11/1、100/6/1、102/2/1、104/12/1、106/1/1、106/4/1、108/5/1、111/3/1）
(1)HBeAg陽性病患治療至e抗原轉陰並再給付最多12個月治療。
(2)HBeAg陰性病患治療至少二年，治療期間需檢驗血清HBV DNA，並於檢驗血清HBV DNA連續三次，每次間隔6個月，均檢驗不出HBV DNA時停藥，每次療程至多給付36個月。
註：
Ⅰ.肝代償不全條件為prothrombin time延長≧3秒或bilirubin (total)≧2.0mg/dL，prothrombin time延長係以該次檢驗control值為準。
Ⅱ.Entecavir每日限使用1粒。
2.慢性Ｂ型肝炎病毒帶原者HBsAg(+)，或HBsAg(-)但B型肝炎核心抗體(anti-HBc)陽性者：（98/11/1、110/3/1）
(1)接受非肝臟之器官移植者，自移植前7天內可開始預防性使用，或接受非肝臟之器官移植後，B型肝炎發作者，可長期使用。(98/11/1、110/3/1)
(2)接受癌症化學療法中，B型肝炎發作者，經照會消化系專科醫師同意後，可長期使用。(93/2/1、94/10/1、98/11/1)
(3)接受肝臟移植者，可預防性使用。(95/10/1、98/11/1)
(4)接受癌症化學療法，經照會消化系專科醫師同意後，可於化學療法前1週開始給付使用，直至化學療法結束後6個月，以預防Ｂ型肝炎發作。（98/11/1）
(5)肝硬化病患，可長期使用。(99/7/1、110/3/1)
註：肝硬化條件為需同時符合下列二項條件: (99/7/1)
I.HBsAg(+)且可檢驗到血清HBV DNA。(110/3/1)
Ⅱ.診斷標準：
a.肝組織切片（Metavir F4或Ishak F5以上，血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片）；或
b.超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張，或超音波診斷為肝硬化併脾腫大、超音波診斷為肝硬化且血小板< 120,000/μL，或肝硬度超音波診斷為肝硬化。若患者因其他臨床適應症接受電腦斷層或核磁共振檢查而被診斷為肝硬化時，可做為診斷依據。(110/3/1)
註：以肝硬度超音波證實等同METAVIR system纖維化等於F4之定義：transient elastography (Fibroscan)≧ 12 Kpa或Acoustic Radiation Force Impulse elastography (ARFI)≧ 1.98。(110/3/1)
(6)在異體造血幹細胞移植時：(104/12/1)
Ⅰ.捐贈者之HBsAg為陽性反應，則捐贈者可自其確認為移植捐贈者後開始使用預防性抗病毒藥物治療，原則上治療到血液中偵測不到HBV DNA；若捐贈者符合10.7.3之3至5項治療條件，則依其規範給付。
Ⅱ.受贈者之HBsAg為陽性反應，或捐贈來源之HBsAg為陽性反應，則受贈者可在經照會消化系專科醫師同意後，於移植前一週起至移植後免疫抑制藥物停用後6個月內，給付使用抗B型肝炎病毒藥物以預防發作。
(7)血清HBV DNA≧ 106 IU/mL之懷孕者，可於懷孕滿27週後開始給付使用telbivudine或tenofovir disoproxil，直至產後4週。（107/2/1、108/5/1）
(8)確診為肝癌並接受根除性治療且可檢驗到血清HBV DNA，可長期使用，直至肝癌復發且未能再次接受根除性治療止。（108/2/1、110/3/1）
註：
a.根除性治療包括手術切除、肝臟移植、射頻燒灼(radiofrequency ablation) 、局部酒精注射及微波消融(microwave ablation)、冷凍治療(cryotherapy)。(109/1/1)
b.已符合肝硬化給付條件可長期使用者，不在此限。
(9)接受免疫抑制劑治療者：(110/3/1)
Ⅰ.預防使用：HBsAg(+)者，於接受下列免疫抑制藥物治療前一週起，至免疫抑制藥物停用後6個月內，免疫抑制藥物如下列:
i.Rituximab。
ii.Anthracycline類衍生物。
iii.中高劑量類固醇（指prednisolone≧ 20mg/day或相當之劑量，使用時問超過4週。）
Ⅱ.HBsAg(+)者，或HBsAg(-)但B型肝炎核心抗體陽性者，於接受免疫抑制藥物治療後B型肝炎發作，開始給付使用抗病毒藥物治療，給付至免疫抑制劑停用後6個月。
3.HBsAg(+)超過6個月(或IgM anti-HBc為陰性)及HBeAg(+)，且符合以下條件之一者，其給付療程為治療至e抗原轉陰並再給付最多12個月：（93/8/1、95/11/1、98/11/1、99/5/1、106/1/1、110/3/1）
(1)ALT值大於(或等於)正常值上限5倍以上(ALT≧5X)。
(2)ALT值介於正常值上限2至5倍之間(2X≦ALT<5X)，且血清HBV DNA≧20,000 IU/mL，或經由肝組織切片（血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片）證實HBcAg陽性。（93/8/1、98/11/1）
(3)經由肝組織切片或肝臟纖維化掃描或Fibrosis-4 (FIB-4)證實，等同METAVIR system纖維化大於或等於F3者，其ALT值半年有兩次以上（間隔大於3個月）大於正常值上限(ALT>X)，且血清HBV DNA≧ 20,000 IU/mL或經由肝組織切片（血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片）證實HBcAg陽性之患者。(110/3/1)
註：以肝臟纖維化掃描或Fibrosis-4 (FIB-4)證實等同METAVIR system纖維化大於或等於F3之定義為：
Ⅰ.肝臟纖維化掃描transient elastography (Fibroscan)≧9.5Kpa或Acoustic Radiation Force Impulse elastography (ARFI)≧1.81。
Ⅱ.Fibrosis-4 (FIB-4)≧3.25，計算公式為[Age(years) × AST(U/L)] / [Platelet count(109/L) × √ALT(U/L)]。
4.HBsAg(+)超過 6 個月(或 IgM anti-HBc 為陰性)及 HBeAg(-)，且符合以下條件之一者，其療程至少二年，治療期間需檢驗血清 HBV DNA，並於檢驗血清 HBV DNA 連續三次，每次間隔 6 個月，均檢驗不出 HBV DNA 時停藥，每次療程至多給付 36 個月： （93/8/1、95/11/1、98/11/1、106/1/1、106/4/1、110/3/1、112/10/1）
(1)ALT值大於或等於正常值上限 2 倍以上(ALT≧ 2X) (Fofnir、Hepwin、Sebivo、Ricovir、Hepuri、Virclean、Teno B、Tenof、Viread、Livepro、Lamidine、Hepar-Pro、Baravir、Hepato-Ease、Barazer、Becavir等則需ALT值半年有兩次以上(每次間隔 3 個月)大於或等於正常值上限 2 倍以上(ALT≧ 2X))，且血清 HBV DNA≧2,000 IU/mL，或經由肝組織切片（血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片）證實 HBcAg 陽性。（93/8/1、 95/11/1、98/11/1、112/10/1）
(2) 肝纖維化程度大於或等於 F2(Fofnir、Hepwin、Sebivo、Ricovir、Hepuri、Virclean、Teno B、Tenof、Viread、Livepro、Lamidine、Hepar-Pro、Baravir、Hepato-Ease、Barazer、Becavir等則需肝纖維化程度大於或等於F3)，其 ALT 值半年有兩次以上（間隔大於 3 個月）大於正常值上限(ALT>X)，且血清HBV DNA≧ 20,000 IU/mL或經由肝組織切片（血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片）證實 HBcAg陽性。(110/3/1、112/10/1)
註：以肝臟纖維化掃描或Fibrosis-4(FIB-4)證實等同METAVIR system纖維化大於或等於F2之定義為：(112/10/1)
Ⅰ.肝臟纖維化掃描transient elastography (Fibroscan)≧8Kpa或Acoustic Radiation Force Impulse elastography (ARFI)≧1.5。
Ⅱ.Fibrosis-4 (FIB-4) ≧2.1，計算公式為[Age(years) × AST(U/L)] / [Platelet count(109/L) × √ALT(U/L)]。
5.若上述治療中出現lamivudine 100mg、entecavir、telbivudine抗藥性病毒株，可改換對於抗藥株有效之B型肝炎抗病毒藥劑治療，治療藥物及療程之規定詳如10.7.4.之 1至4項。（98/11/1、99/5/1、99/7/1、102/2/1、104/12/1）
6.符合第3至4項條件者，若使用entecavir，劑量為每日0.5mg。(104/12/1、110/3/1)
7.醫事服務機構及醫師資格：(109/7/1、111/9/1)
(1)醫院：
Ⅰ.有消化系內科或消化系兒科專科醫師之醫院。
Ⅱ.醫師資格為前開醫院之消化系內科專科醫師、消化系兒科專科醫師、血液病專科醫師、腫瘤內科專科醫師、癌症相關科醫師、符合器官移植手術資格及風濕免疫科專科醫師之專任或兼任專科醫師。(111/9/1)
Ⅲ.前開非消化系專科醫師，需先照會消化系專科醫師，惟愛滋病毒感染患者併有B型或C肝炎感染者，得由其照護之感染症內科專科醫師開立處方。
(2)基層院所：
Ⅰ.須具有消化系內科或消化系兒科專任專科醫師之基層院所。
Ⅱ.肝炎治療醫療資源不足地區及山地離島地區，具有消化系內科或消化系兒科兼任專科醫師之基層院所，亦得開立處方，惟離島地區(如金門縣、連江縣、澎湖縣、台東縣蘭嶼鄉、台東縣綠島鄉)內科醫師之基層院所，亦得開立處方。
◎附表三十四：肝炎治療醫療資源不足地區及山地離島地區一覽表
10.7.4.Tenofovir disoproxil (如Viread)：(95/9/1、95/10/1、97/8/1、98/11/1、99/5/1、99/7/1、102/2/1、104/12/1、106/1/1、106/4/1、108/5/1、109/7/1、111/9/1）
用於慢性病毒性B型肝炎患者之條件如下：
1.經使用lamivudine 100mg、entecavir 0.5mg或1.0mg、telbivudine治療或預防B型肝炎發作出現抗藥株(指於治療中一旦HBV DNA從治療期間之最低值上升超過一個對數值（1 log IU/mL），以下條件擇一給付：（98/11/1、99/5/1、102/2/1、104/12/1、106/4/1）
(1)得以原治療藥物再加上adefovir進行合併救援治療（rescue therapy）；(95/9/1、95/10/1、97/8/1、98/11/1、99/5/1、99/7/1、106/4/1)
(2)改用entecavir 1.0mg(僅限於lamivudine產生抗藥性之病人)單一藥物治療；（98/11/1、99/5/1、99/7/1、106/4/1）
(3)以Interferon alpha-2a（如Roferon-A）或interferon alpha-2b（如Intron A）或 peginterferon alfa-2a（如Pegasys）治療1年。（98/11/1、99/5/1、99/7/1）
(4)改用tenofovir disoproxil或tenofovir alafenamide單一藥物治療。(104/12/1、106/4/1、108/5/1)
(5)原已接受其他口服抗病毒藥物救援治療，治療期間出現抗藥株，或治療未達預期之病毒學反應，得改以tenofovir disoproxil或tenofovir alafenamide單一藥物救援治療。(104/12/1、106/4/1、108/5/1)
2.若停藥後復發，得以合併療法，或tenofovir disoproxil或tenofovir alafenamide單一藥物再治療，或以干擾素再治療1年。(99/7/1、104/12/1、106/1/1、106/4/1、108/5/1)
3.慢性B型肝炎表面抗原（HBsAg）帶原者：
(1)肝硬化之病患。(99/7/1)
(2)接受非肝臟之器官移植後發作或接受肝臟移植，須持續接受免疫抑制劑時。（95/10/1、97/8/1、99/5/1）上述病患長期使用lamivudine 100mg、entecavir 0.5mg、telbivudine，以治療或預防B型肝炎發作，若出現抗藥性病毒株者，治療藥物及療程之規定詳如10.7.4.之1項。（95/10/1、97/8/1、99/5/1、 99/7/1、102/2/1）
4.臨床上若產生多重抗藥病毒株時可給予tenofovir disoproxil或tenofovir alafenamide單一藥物治療，或合併entecavir 1.0mg及tenofovir disoproxil治療，或合併entecavir 1.0mg及tenofovir alafenamide治療。(104/12/1、106/4/1、108/5/1)
註：多重抗藥病毒株指病毒對lamivudine、telbivudine、entecavir或adefovir產生二種(含)藥物以上之抗藥性。(104/12/1)
5.前述以口服抗病毒藥物治療之給付療程依HBeAg(+)或HBeAg(-)而定：HBeAg(+)病患治療至e抗原轉陰並再給付最多12個月；HBeAg(-)病患治療至少二年，治療期間需檢驗血清HBV DNA，並於檢驗血清HBV DNA連續三次，每次間隔6個月，均檢驗不出HBV DNA時停藥，每次療程至多給付36個月。再次復發時得再接受治療，不限治療次數。(106/4/1)
6.醫事服務機構及醫師資格：(109/7/1、111/9/1)
(1)醫院：
Ⅰ.有消化系內科或消化系兒科專科醫師之醫院。
Ⅱ.醫師資格為前開醫院之消化系內科專科醫師、消化系兒科專科醫師、血液病專科醫師、腫瘤內科專科醫師、癌症相關科醫師、符合器官移植手術資格及風濕免疫科專科醫師之專任或兼任專科醫師。(111/9/1)
Ⅲ.前開非消化系專科醫師，需先照會消化系專科醫師，惟愛滋病毒感染患者併有B型或C肝炎感染者，得由其照護之感染症內科專科醫師開立處方。
(2)基層院所：
Ⅰ.須具有消化系內科或消化系兒科專任專科醫師之基層院所。
Ⅱ.肝炎治療醫療資源不足地區及山地離島地區，具有消化系內科或消化系兒科兼任專科醫師之基層院所，亦得開立處方，惟離島地區(如金門縣、連江縣、澎湖縣、台東縣蘭嶼鄉、台東縣綠島鄉)內科醫師之基層院所，亦得開立處方。
◎附表三十四：肝炎治療醫療資源不足地區及山地離島地區一覽表
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| 警語 |
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臨床試驗中曾觀察到嚴重且致命的肝毒性。應依建議監測肝功能，必要時應暫停使用、減量或停用藥物。
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| 過量處理 |
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VOTRIENT用藥過量的處理方式應包含一般的支持性療法。目前尚無VOTRIENT用藥過量時之特殊解毒劑。
由於pazopanib主要並非由腎臟排出，且極易與血漿蛋白質結合，因此預期血液透析無法促進VOTRIENT的排除。
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| 藥品保存方式 |
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請勿存於超過30°C處。
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