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Trastuzumab emtansine
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Trastuzumab emtansine 是鎖定 HER2 的抗體藥物複合體。抗體是人類抗 HER2 IgG1－ (trastuzumab)。小分子細胞毒素 DM1 是微管抑制劑。結合到 HER2 受體的第 IV 小區後， trastuzumab emtansine 開始以受體為媒介進行內化，之後的溶酶體降解過程讓細胞內釋放含有 DM1 的細胞毒性代謝物。DM1 結合到微管蛋白(tubulin)的過程會破壞細胞內的微管網絡，導致細胞周期阻滯與細胞凋亡。此外，體外試驗顯示，trastuzumab emtansine 與 trastuzumab 類似，也會抑制 HER2 受體訊息傳遞的功能，引起抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性，並抑制 HER2 過度表現的人類乳癌細胞內的 HER2 胞外區脫落。
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| 適應症 |
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KADCYLA 單獨使用時能夠治療 HER2 陽性、之前分別接受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合併療法的轉移性乳癌病患。
說明: 病患應符合下列條件：
之前已經接受過轉移性癌症治療，或
在輔助療法治療期間或完成治療後 6 個月內癌症復發。
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| 用法用量 |
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KADCYLA 建議的劑量為 3.6 mg/kg，每 3 週(為期 21 天的周期)靜脈輸注一次，直到病情惡化或出現無法接受的毒性為止。請勿施打高於 3.6 mg/kg 的 KADCYLA 劑量。請勿以 KADCYLA 代替 Trastuzumab 或 Trastuzumab 取代 KADCYLA。
在施打藥物期間，請仔細監測輸注部位可能出現的皮下浸潤。
第 1 次輸注：輸注 90 分鐘。應在輸注過程中及施打起始劑量之後至少 90 分鐘內，觀察病患是否出現發燒、冷顫或其他輸注相關的反應。
後續輸注：若之前輸注耐受情況都很好，請輸注 30 分鐘。應在輸注過程中及輸注後至少 30 分鐘內觀察病患的反應。
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| 藥動力學 |
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分佈
在接近輸注結束時可觀察到 ADC 與 DM1 的最大濃度(Cmax)。試驗 1 中，施打 KADCYLA 後 ADC 與 DM1 於第 1 周期的 Cmax 平均值(標準差)分別為 83.4 (16.5) μg/mL 與 4.61 (1.61) ng/mL。
依據體外試驗結果，平均有 93%的 DM1 結合至人類血漿蛋白。依據體外試驗結果，DM1 是 P-glycoprotein (P-gp)糖化蛋白質的受質。群體藥物動力學分析顯示，ADC 的中央分布體積為 3.13 L。
代謝
體外試驗顯示 KADCYLA 的小分子成分 DM1 藉由 CYP3A4/5 代謝。DM1 不會抑制或誘導體外主要的 CYP450 酵素。於臨床試驗中人類血漿中僅能偵測到低濃度的 trastuzumab emtansine 代謝物 MCC-DM1、Lys-MCC-DM1 與 DM1。
排除
群體藥物動力學分析顯示，在靜脈輸注 KADCYLA 後，ADC 的廓清率為 0.68 L/day，排除半衰期(t1/2)大約 4 天。每 3 週重複透過靜脈輸注給藥後，並未觀察到 KADCYLA 累積的情況。
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| 副作用 |
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可能有便秘、頭痛、骨骼肌肉疼痛、噁心、疲倦的情形。
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| 交互作用 |
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尚未針對 KADCYLA 的藥物交互作用執行過正式的試驗。體外試驗顯示：KADCYLA 的細胞毒性成分 DM1 主要由 CYP3A4 代謝，比較少由 CYP3A5 代謝。應避免併用強效的 CYP3A4 抑制劑(例如：ketoconazole、itraconazole、clarithromycin、atazanavir、indinavir、 nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telithromycin 與 voriconazole)與 KADCYLA，因為可能增加 DM1 的暴露量與毒性。可考慮其他對 CYP3A4 不產生抑制或抑制可能性較低的藥物。如果無法避免併用強效的 CYP3A4 抑制劑，如可行，請考慮延後 KADCYLA 的治療，直到體內循環系統已經排出強效的 CYP3A4 抑制劑為止(大約是抑制劑的 3 個排除半衰期)。如果無法延後併用強效的 CYP3A4 抑制劑與 KADCYLA 治療，則應密切監測病患是否出現不良反應。
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| 禁忌 |
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無。
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| 給付規定 |
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9.87.Trastuzumab emtansine (如Kadcyla)：(110/2/1)
1.限單獨使用於HER2過度表現 (IHC3+或FISH+)之轉移性乳癌患者作為二線治療，且同時符合下列情形：
(1)之前分別接受過trastuzumab與一種taxane藥物治療，或其合併療法，或pertuzumab與trastuzumab與一種taxane藥物治療。
(2)之前已經接受過轉移性癌症治療，或在輔助療法治療期間或完成治療後6個月內癌症復發。
(3)合併有主要臟器(不包含骨及軟組織)轉移。
2.經事前審查核准後使用，核准後每12週須檢附療效評估資料再次申請，若疾病有惡化情形即不應再行申請，每位病人至多給付10個月(13個療程為上限)。
3.Trastuzumab emtansine和 lapatinib僅能擇一使用，不得互換。
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| 注意事項 |
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配製後的溶液不可冷凍。
將配製後的 trastuzumab emtansine 溶液注入裝有 0.9%氯化鈉注射液或 0.45%氯化鈉注射液的聚氯乙烯(PVC)輸注袋或不含乳膠、不含 PVC 的聚烯烴輸注袋稀釋之後，在使用前可於 2-8°C 的溫度下保存達 24 小時。如果是以 0.9%氯化鈉注射液稀釋，存放期間可能會出現微粒物質，因此，輸注投藥時必須使用 0.2-0.22 微米、不會吸收蛋白質的線內聚醚碸(In-line non-protein adsorptive polyethersulfone)過濾器。
不相容性
不可使用葡萄糖(5%)溶液，因為會導致蛋白質凝集。 Trastuzumab emtansine 不可與其他藥物混合使用或以其他藥物進行稀釋。
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| 警語 |
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肝臟毒性：據通報，接受 KADCYLA 治療的病患曾發生嚴重的肝臟毒性，包括肝臟衰竭與死亡。在開始接受 KADCYLA 治療以及施打每一劑 KADCYLA 之前，請監測血清轉胺酶與膽紅素濃度。若血清轉胺酶或總膽紅素濃度升高，請適當減少 KADCYLA 劑量或停用 KADCYLA。�h
心臟毒性：施打 KADCYLA 可能導致左心室射出率(LVEF)減少。在開始 KADCYLA 治療前以及接受 KADCYLA 治療期間，請評估所有病患的左心室功能。若左心室功能出現具有臨床意義的降低，請暫停治療。�h
胚胎-胎兒毒性：接觸到 KADCYLA 可能導致胚胎-胎兒死亡或先天缺陷。請告知病患有上述風險而且必須有效避孕。
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| 過量處理 |
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針對過量使用 KADCYLA，目前無已知解藥。臨床試驗中，曾通報過 KADCYLA 過量使用(約建議劑量的兩倍)導致第 2 級血小板減少症(4 天後緩解)與一件死亡的案例。死亡的案例中，病患錯誤地接受到劑量 6 mg/kg 的 KADCYLA，並於過量後大約 3 週死亡；死因及與 KADCYLA 之間的因果關係並未確立。
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| 藥品保存方式 |
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請將小瓶裝藥品儲存於 2-8°C 的環境中。
以無菌注射用水配製的小瓶裝藥品應於配製後立即使用。若未立即使用，配製後的小瓶裝藥品可於 2-8°C 的溫度下保存達 24 小時，之後則必須丟棄。
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