| 結構式 |
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1H-Indole-6-carboxylic acid, 2,3-dihydro-3-[[[4-[methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino] phenylmethylene]-2-oxo-,methyl ester, (3Z)-, ethanesulfonate (1:1)。
Nintedanib
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Nintedanib是能夠抑制多種受體酪胺酸激酶（RTK）和非受體酪胺酸激酶（nRTK）的小分子。Nintedanib可抑制下列RTK：血小板衍生之生長因子受體（PDGFR）α與β、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）1-3、血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3以及似Fms酪胺酸激酶3（FLT3）。其中，研究已發現FGFR、PDGFR和VEGFR參與IPF的致病機轉中。Nintedanib會競爭性地吸附於上述受體的三磷酸腺苷（ATP）結合囊上，阻斷細胞內的纖維母細胞增生、轉移與轉換的訊息傳遞等攸關IPF病理學重要機轉過程，此外，nintedanib亦會抑制下列nRTK：Lck、Lyn與Src激酶。FLT3和nRTK抑制作用對IPF療效的貢獻度不明。
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| 適應症 |
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適用於治療特發性肺纖維化（IPF）。
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| 用法用量 |
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建議劑量為150毫克，一天兩次，間隔12小時。應於飯後服用，並應搭配液體整顆吞服。因為味道很苦，請勿咀嚼或咬碎膠囊。使用劑量請勿超過建議最大日劑量300毫克。
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| 藥動力學 |
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吸收
飯後服用nintedanib明膠軟膠囊，血漿nintedanib濃度於大約2 – 4小時後達到最高。100 mg劑量在健康自願受試者的絕對生體可用率為4.7%（90%信賴區間：3.62 - 6.08），吸收與生體可用率皆會因轉運蛋白效應（transporter effect）與顯著的首渡代謝作用（first-pass metabolism）而降低。
無論食物種類為何，飯後的nintedanib暴露量較空腹服藥時增加約20%（90%信賴區間：95.3 - 152.5%），且吸收延遲（tmax中位數：空腹時為2.00小時，飯後為3.98小時）。
分佈
Nintedanib具有雙相的分佈動力學。靜脈輸注之後，可觀察到比全身總體積還高的高分佈體積（Vss：1050 L）。
排除
Nintedanib在IPF病人中的有效半衰期為9.5小時（gCV：31.9%）。靜脈輸注後的整體血漿清除率極高（CL：1390 mL/min，gCV：28.8%）。口服48小時內從尿液排除的原型態藥物約佔使用劑量的0.05%，靜脈注射後則約佔1.4%；腎臟清除率為20 mL/min。
代謝
Nintedanib最主要的代謝反應為經由酯酶（esterase）催化的水解剪切作用產生原始酸態BIBF 1202。BIBF 1202隨後再被UGT酵素（亦即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8與UGT 1A10）進行醛糖酸化（glucuronidated）而產生醛糖酸- BIBF 1202結合物（BIBF 1202 glucuronide）。Nintedanib的生物轉化僅一小部分經由CYP路徑進行，而CYP 3A4為主要的參與酵素。在人體的ADME研究中，血漿中偵測不到主要經由CYP產生的代謝物。在體外實驗中，經由CYP進行的代謝作用約佔5%，酯類的剪切作用則約佔25%。
排泄
口服[14C] nintedanib之後，藥物放射活性的主要清除路徑為經由糞便／膽汁排除（佔使用劑量的93.4%），且大部分的OFEV均以BIBF 1202的型態排除。腎臟排除量對整體清除率的貢獻度小（佔使用劑量的0.65%）。整體放射活性在用藥後4天內即可視為已經完全回收（超過90%）。
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| 副作用 |
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腹瀉、噁心與食慾不振。
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| 交互作用 |
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Nintedanib是P-gp的受質，同時也是CYP3A4的受質（但較為次要）。
與口服的P-gp及CYP3A4抑制劑ketoconazole併用時，會增加60%的nintedanib暴露量。P-gp兼CYP3A4抑制劑（例如：erythromycin）與OFEV併用時，可能會增加nintedanib的暴露量，發生此類情況時，應密切監測病人的OFEV耐受性。在處理不良反應時，可能需要中斷、調降或停用OFEV的治療劑量。
在併用口服的P-gp及CYP3A4誘導劑rifampicin時，曾出現減少50%的nintedanib暴露量。應避免以P-gp兼CYP3A4誘導劑（例如：carbamazepine、phenytoin與聖約翰草St. John’s wort）與OFEV併用，因為可能會減少nintedanib的暴露量。
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| 禁忌 |
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無。
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| 給付規定 |
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6.2.7.Nintedanib(如Ofev)：(106/3/1、106/7/1、108/12/1、109/9/1、110/6/1）
1.特發性肺纖維化：
(1)需檢附肺部HRCT (High resolution computed tomography)影像檢查。
(2)經專科醫師確診為特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)後，病人的用力肺活量(forced vital capacity, FVC) 在50~80%之間。
(3)用於經專科醫師確診為特發性肺纖維化，且FVC>80%之病患，需具明顯症狀(病歷須清楚記載如呼吸困難、喘或咳嗽等臨床症狀)。(108/12/1、109/9/1）
(4)停止治療條件：肺功能出現惡化（經確認病人的用力肺活量預測值降低10%或以上情況發生時），得以續用或得申請使用不同機轉藥物治療並觀察12週，如再測之FVC未改善應停止使用。(106/7/1、108/12/1、109/9/1）
(5)需經事前審查核准後使用，每24週需檢送評估資料再次申請。
(6)Nintedanib與 pirfenidone不得同時併用。(106/7/1）
2.Nintedanib(如Ofev)用於全身性硬化症有關之間質性肺病：需符合下列所有條件(110/6/1)
(1)需經免疫風濕專科醫師確診為全身性硬化症。
(2)需檢附肺部HRCT影像及檢查報告，經胸腔內科及放射科醫師證實具有肺部纖維化且肺纖維化侵犯至少10% 肺野(lung field)，並符合間質性肺病之診斷。
(3)經胸腔內科及免疫風濕專科醫師確診為全身性硬化症有關之間質性肺病(SSc-ILD)，且病人的用力肺活量(forced vital capacity，FVC)≧40%且DLCO (Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide)為預估值之30-89%，病歷須清楚記載病人之相關臨床症狀(如呼吸困難、喘或咳嗽等)。
(4)使用cyclophosphamide (CYC)或azathioprine (AZA)或mycophenolate mofetil (MMF)6個月最高可耐受劑量後治療失敗的SSc-ILD病人。
(5)需經事前審查核准後使用，每26週需檢送肺功能評估報告資料再次申請。
(6)停止治療條件：在持續使用nintedanib 52週後，若病人用力肺活量FVC持續年下降＞100毫升，得以續用並觀察12週，如再測之FVC未改善，則應停止使用。
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| 注意事項 |
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應於接受OFEV治療前、前3個月每個月一次、之後每3個月一次，以及臨床有需要時執行肝功能檢查(檢查ALT、AST與膽紅素濃度)。肝臟酵素濃度如果上升，可能有必要調整劑量或暫時停藥。
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| 過量處理 |
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當用藥過量時，應中斷治療，並視需要採取一般支持性措施。
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| 藥品保存方式 |
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儲存於 25℃以下。
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