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Capecitabine
pentyl[1-(3,4-dihydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-yl)- 5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidin- 4-yl]aminomethanoate
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Capecitabine是fluoropyrimidine carbamate的衍生物，為口服的腫瘤活化性及選擇性細胞毒性劑。在體外capecitabine並無細胞毒性，但在體內會轉換成為具細胞毒性的5-fluorouracil(5-FU)，其會進一步被代謝。5-FU優先在腫瘤部位經由腫瘤血管生成因子(tumour-associated angiogenic factor)，thymidine phosphorylase(dTHdPase)的催化而形成，因此將健康組織暴露在全身性5-FU的機會減到最低。
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| 適應症 |
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乳癌：
Capecitabine與docetaxel併用於治療對anthracycline化學治療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患。Capecitabine亦可單獨用於對紫杉醇(taxane)及anthracycline化學治療無效，或無法使用anthracycline治療之局部晚期或轉移性乳癌病患。
結腸癌或大腸(結腸直腸)癌：
Capecitabine可作為第三期結腸癌患者手術後的輔助性療法。 Capecitabine可治療轉移性大腸(結腸直腸)癌病患。
胃癌：
Capecitabine合併platinum可使用於晚期胃癌之第一線治療。
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| 用法用量 |
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Capecitabine錠劑應於飯後30分鐘內與水一起吞服。如果出現病情惡化的現象或無法耐受的毒性反應，即應停止治療。
建議劑量：
單一治療
結腸癌、結腸直腸癌與乳癌
單獨使用Capecitabine做為結腸癌的輔助治療用藥，或做為轉移性結腸直腸癌、或局部晚期或轉移性乳癌的治療用藥時，建議起始劑量為連續14天每天投予兩次1250毫克/平方公尺(早晚各一次，相當於每日總劑量2500毫克/平方公尺)，然後停藥7天。對第III期大腸癌患者，建議進行為期6個月的輔助治療。
合併治療
結腸癌、結腸直腸癌及胃癌
合併治療時(除併用irinotecan外)，Capecitabine的建議起始劑量應降低為800至1000毫克/平方公尺，每天兩次，連續14天，之後休息7天；或625毫克/平方公尺，每天兩次，連續給予。當與irinotecan (XELIRI)合併治療時，Capecitabine的建議起始劑量為800毫克/平方公尺，每天兩次，連續14天，之後休息7天，每3週為一療程，並於每個療程第1天給予irinotecan 200毫克/平方公尺。
將生物製劑加入併用療程中時，不影響Capecitabine的起始劑量。對接受Capecitabine加cisplatin合併治療的患者，依照cisplatin產品說明書的指示，應於投予cisplatin之前即開始給予前置藥物，以維持適當的水份及防止嘔吐。對接受Capecitabine加oxaliplatin合併治療的患者，建議應依照oxaliplatin產品說明書給予止吐劑之前置藥物。針對第三期結腸癌病患的輔助治療，建議持續6個月。
乳癌
與docetaxel併用於治療轉移性乳癌時，Capecitabine的建議起始劑量為連續14天每天投予兩次1250毫克/平方公尺，然後停藥7天，並每3週一次以1小時的時間靜脈輸注75毫克/平方公尺的docetaxel。對接受Capecitabine加docetaxel合併治療的患者，依照docetaxel產品說明書的指示，應於投予docetaxel之前即開始以口服皮質類固醇(如dexamethasone)進行前置治療。
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| 藥動力學 |
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吸收
口服投予後，capecitabine 可快速且廣泛地被吸收，之後大量轉變為代謝物 5'-DFCR 和 5'-DFUR。和食物一起服用時，會減緩 capecitabine 的 吸收速率，但 5'-DFUR 的曲線下面積(AUC)值及其後之代謝物 5-FU 的曲線下面積(AUC)值只受到些微影響。在飯後給予劑量 1250 毫克/平方公 尺，在第 14 天 capecitabine、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU 和 FBAL 的最高血漿濃度(Cmax，微克/毫升)分別為 4.67、3.05、12.1、0.95 和 5.46。 到最高血漿濃度的時間(tmax，小時) 分別為 1.50、2.00、2.00、2.00 和 3.34。AUC0→∞值，(微克∙小時/毫升)為 7.75、7.24、24.6、2.03 和 36.3。
分佈
體外人類血漿試驗顯示 capecitabine、5'-DFCR、5'-DFUR 和 5-FU 的蛋白結合率分別為 54%、10%、62%和 10%，主要是與白蛋白結合。
生物轉化作用
Capecitabine 首先由肝臟的 carboxylesterase 代謝為 5'-DFCR，再經由主要位於肝臟和腫瘤組織的 cytidine deaminase 代謝為 5'-DFUR。 胸腺嘧啶磷酸化酶(ThyPase)會對 5'-DFUR 產生進一步的催化活化作用。涉及催化活化作用的酵素主要見於腫瘤組織，但在正常組織中亦可發現， 只是濃度通常較低。Capecitabine 經過連串的酵素生物轉化作用轉化成 5-FU 使 5-FU 在腫瘤組織中形成較高的濃度。就結腸直腸腫瘤而言，形成 5-FU 的作用似乎大部份都局限於腫瘤基質細胞之中。對結腸直腸癌患者口服投予 capecitabine 之後，結腸直腸腫瘤組織與相鄰組織中之 5-FU 濃 度的比值為 3.2 (範圍為 0.9 至 8.0)。腫瘤組織與血漿中之 5-FU 濃度的比值為 21.4 (範圍為 3.9 至 59.9, n=8)，而健康組織與血漿中之 5-FU 濃度 的比值則為 8.9(範圍為 3.0 至 25.8，n=8)。針對胸腺嘧啶磷酸化酶之活性進行檢測的結果發現，其在主要結腸直腸腫瘤組織中的活性要比相鄰的 正常組織高出 4 倍。免疫組織化學試驗的結果顯示，胸腺嘧啶磷酸化酶似乎大部份都局限於腫瘤基質細胞之中。
5-FU 會進一步被二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)分解成毒性較低的 dihydro-5-fluorouracil (FUH2)。二氫嘧啶酶會 使嘧啶環裂開，形成 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA)。最後，ß-ureido-propionase 會將 FUPA 裂解成 α-fluoro-ß-alanine (FBAL)，然後 經由尿液清除。二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的活性乃是其中的速率限制步驟。DPD 不足可能會導致 capecitabine 的毒性升高。
排泄
capecitabine、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU 和 FBAL 的排除半衰期(t1/2)分別為 0.85、1.11、0.66、0.76 和 3.23 小時。Capecitabine 及其代謝物 主要都是經由尿液排泄;有 95.5%的 capecitabine 投予劑量可在尿液中檢出。經由糞便排泄的比例極低(2.6%)。經由尿液排泄的主要代謝物為 FBAL，相當於投予劑量的 57%。約有 3%的投予劑量會以原形藥物的形式經由尿液排泄。
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| 副作用 |
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最常見的副作用是胃腸不適, 、手足症候群(掌足紅腫疼痛)、疲倦、無力、厭食。
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| 交互作用 |
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細胞色素 P-450 2C9 受質:除 warfarin 之外，不曾進行過 capecitabine 與其他 CYP2C9 受質的藥物交互作用正式研究。Capecitabine 與 2C9 受質(如 phenytoin)併用時應格外小心。Coumarin 衍生抗凝血劑:病患若同時服用 Capecitabine 及 coumarin 衍生抗凝血劑，例如 warfarin 及 phenprocoumon，曾有凝血參數值改 變和/或出血的報告。這些反應發生在 Capecitabine 開始治療後幾天內至幾個月後，甚至有少數病例是於停用 Capecitabine 後一個月內發生。 在一臨床藥物動力學交互作用的試驗中，發現在給予 warfarin 單次劑量 20 毫克後，Capecitabine 會增加 S-warfarin 的 AUC 值 57% 並伴隨 INR 值增加 91%。由於 R-warfarin 的代謝並未受到影響，因此，這些結果也表示 capecitabine 會減弱同功酵素 2C9 的作用，但對同功酵素 1A2 及 3A4 則無任何影響。同時服用 coumarin 衍生的抗凝血劑和 Capecitabine 的病患應定期接受監測以便發現凝血參數值(PT 或 INR)的改 變，且依此調整抗凝血劑用量。
Phenytoin:在合併使用 Capecitabine 與 phenytoin 期間曾有因 phenytoin 血漿中濃度升高而發生 phenytoin 中毒症狀的個例報告。對同時 使用 phenytoin 與 Capecitabine 的患者，應定期監測是否出現 phenytoin 血漿中濃度升高的現象。
Folinic acid:一項合併使用 Capecitabine 與 folinic acid 的試驗顯示，folinic acid 對 Capecitabine 及其代謝物的藥物動力學並不會造成任何 重大的影響。不過，folinic acid 會影響 Capecitabine 的藥效學表現，且其毒性會因 folinic acid 而增強:採間歇療程單獨使用 Capecitabine 時的最大耐受劑量(MTD)為每天 3000 毫克/平方公尺，將 Capecitabine 和 folinic acid (每天兩次口服 30 毫克)併用時則為每天 2000 毫克/平方 公尺。Sorivudine 及其類似物:曾有報導 sorivudine 和 5-FU 間有臨床上具意義的藥物-藥物交互作用，是導因於 sorivudine 抑制 dihydropyrimidine dehydrogenase 的活性。此交互作用導致 fluoropyrimidine 的毒性增加而具潛在致命性，因此，Capecitabine 不可與 sorivudine 或其化學類似物併用，例如 brivudine(見 4.3)。在結束使用 sorivudine 或其化學類似物(例如 brivudine)和開始使用 Capecitabine 治療之間，必須至少要有 4 星期的等待期。
制酸劑:有含有氫氧化鋁及氫氧化鎂的制酸劑對 capecitabine 藥動學的影響曾有被研究。結果顯示 capecitabine 及其代謝物(5’-DFCR)的血 漿濃度有些微增加，但對三個主要代謝物(5’-DFUR、5-FU 及 FBAL)沒有影響。
Allopurinol:曾有觀察到 5-FU 與 allopurinol 發生交互作用;5-FU 的療效可能會因而降低。應避免將 allopurinol 和 Capecitabine 併用。 干擾素 α:與干擾素 α-2a (每天 3 MIU/平方公尺)併用時，Capecitabine 的最大耐受劑量(MTD)為每天 2000 毫克/平方公尺，而單獨使用 Capecitabine 時則為每天 3000 毫克/平方公尺。
放射療法:採間歇療程單獨使用 Capecitabine 時的最大耐受劑量(MTD)為每天3000毫克/平方公尺，而與放射療法併用於治療直腸癌時，在放射療法的 6 週療程期間，採連續療程或週一至週五每天投藥之療程使用 Capecitabine 的 MTD 則為每天 2000 毫克/平方公尺。 Oxaliplatin:將 capecitabine 與 oxaliplatin 併用或與 oxaliplatin 及 bevacizumab 併用時，capecitabine 或其代謝物、游離鉑或全鉑的曝藥 量皆未出現具臨床意義的差異。
Bevacizumab:在 oxaliplatin 存在的情況下，bevacizumab 對 capecitabine 或其代謝物的藥物動力學參數都不會造成任何具臨床意義的影響。
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| 禁忌 |
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1. 曾在接受fluoropyrimidine治療後出現嚴重及未預期的反應； 2. 對capecitabine或任何賦形劑或fluorouracil過敏；
3. 懷孕或正在餵哺母乳；
4. 併有重度白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症的患者；
5. 併有重度肝功能損害的患者；
6. 併有重度腎功能損害(肌酸酐清除率低於30毫升/分鐘)的患者； 7. 正在使用sorivudine或其化學類似物(如brivudine)治療；
8. 若存有合併療法中之任一藥物的使用禁忌，即不可使用該藥物。
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| 給付規定 |
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9.17.Capecitabine：（88/10/1、91/4/1、92/6/1、93/8/1、96/9/1、97/12/1）
1.Capecitabine與docetaxel併用於治療對anthracycline化學治療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患。
2.單獨用於對taxanes及anthracycline化學治療無效，或無法使用anthracycline治療之局部晚期或轉移性乳癌病患。
3.治療轉移性結腸直腸癌的第一線用藥。(92/6/1)
4.第三期結腸癌患者手術後的輔助性療法，以八個療程為限。（96/9/1）
5.Capecitabine合併platinum 可使用於晚期胃癌之第一線治療。(97/12/1)
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| 注意事項 |
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Capecitabine會對駕駛及機械操作的能力產生輕或中度的影響。 Capecitabine可能會引發暈眩、疲倦及噁心。
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| 過量處理 |
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過量的醫療處理應包括慣例的治療性和支持性醫療處理，以改善當時出現的臨床症狀和避免可能的併發症。
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| 藥品保存方式 |
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請儲存於30°C以下的環境。
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