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Ibrutinib
1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Ibrutinib是一種小分子的BTK抑制劑。Ibrutinib會與BTK活性部位中的半胱胺酸殘基(cysteine residue)形成一個共價鍵，進而抑制BTK的酵素活性。BTK是B細胞抗原受體(BCR)及細胞激素受體之作用路徑的訊息傳導分子。BTK活化B細胞表面受體的訊息傳遞扮演重要的角色，是B細胞移動、趨化和黏附的必要物質。非臨床研究顯示，ibrutinib在體內會抑制惡性B細胞的增生與存活，在體外也會抑制細胞的移行作用與受質黏附作用。
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| 適應症 |
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1. 被套細胞淋巴瘤 IMBRUVICA適用於對先前治療無效或復發的被套細胞淋巴瘤 Mantle Cell Lymphoma (MCL)成年病人。
2. 慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤 IMBRUVICA適用於治療慢性淋巴球性白血病Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/小淋巴球性淋巴瘤Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)成年病人。
3. 17p缺失性之慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤 IMBRUVICA適用於治療患有17p缺失性之慢性淋巴球性白血病Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)的成年病人。
4. Waldenström氏巨球蛋白血症 IMBRUVICA適用於治療先前曾接受至少一種治療或於第一線治療時不適合接受化學 免疫治療(chemo-immunotherapy)的Waldenström氏巨球蛋白血症 Waldenström’s macroglobulinemia (WM)的成年患者。
5. 邊緣區淋巴瘤 IMBRUVICA適用於治療須接受全身性治療且先前曾接受至少一種抗CD20療法的邊緣區淋巴瘤Marginal Zone Lymphoma (MZL)成年患者。本項適應症係依據整體反應率(Overall response rate)的結果獲得加速核准。本項適應症的持續核准需要後續確認性試驗(confirmatory trials)證明確實達到臨床上的效益。
6. 慢性移植體抗宿主疾病 IMBRUVICA適用於治療使用一線或多線全身性療法治療失敗後的慢性移植體抗宿主疾病chronic Graft-Versus-Host Disease (cGVHD)成年患者。
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| 用法用量 |
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用法：
IMBRUVICA應每日於大約相同的時間，每天一次口服使用。膠囊應整顆隨水吞服。切勿打開、破壞或咀嚼膠囊。
建議劑量：
被套細胞淋巴瘤與邊緣區淋巴瘤
IMBRUVICA用於治療MCL與MZL的建議劑量為每日一次口服560毫克，直到疾病惡化或無法承受毒性反應為止。
慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤與Waldenström氏巨球蛋白血症
IMBRUVICA單獨用於治療CLL/SLL與WM、與rituximab併用於治療WM、或與bendamustine及rituximab併用或與obinutuzumab併用於治療CLL/SLL時的建議劑量為每日一次口服420毫克，直到疾病惡化或無法承受毒性反應為止。
當IMBRUVICA與rituximab或obinutuzumab併用時，如果是在同一天給藥，應考慮先投予IMBRUVICA，再投予rituximab或obinutuzumab。
慢性移植體抗宿主疾病
IMBRUVICA用於治療cGVHD的建議劑量為每日一次口服420毫克，直到cGVHD惡化、基礎惡性腫瘤復發或無法承受毒性反應為止。當病人不再須要使用治療cGVHD的藥物時，應視個別病人的醫療評估結果停用IMBRUVICA。
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| 藥動力學 |
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吸收
在健康受試者中，ibrutinib的空腹狀態絕對生體可用率為2.9% (90% CI：2.1，3.9)。Ibrutinib口服投予後會被吸收進入體內，中位Tmax為1小時至2小時。
食物的影響
與隔夜禁食後服用ibrutinib相比較，隨高脂高熱量餐食(800卡至1,000卡，且餐食中的總熱量約有50%源自脂肪)服用IMBRUVICA會使ibrutinib的Cmax升高2到4倍，並使AUC升高約2倍。
體外試驗顯示，ibrutinib並非p-醣蛋白(P-gp)或乳癌抗性蛋白(BCRP)的作用受質。
分佈
體外試驗顯示，ibrutinib與人類血漿蛋白的可逆性結合率為97.3%，並且在50 ng/mL至1000 ng/mL的範圍內不具濃度依賴性。分佈體積(Vd)為683升，穩定狀態下的擬似分佈體積(Vd,ss/F)約為10,000升。
排除(Elimination)
在空腹狀態下，靜脈注射的藥物清除率為62升/小時，在進食狀態下則為76升/小時。由於本品的首渡效應較高，空腹狀態的口服清除率為2000升/小時，在進食狀態下則為1000升/小時。Ibrutinib的半衰期為4小時至6小時。
代謝
代謝是ibrutinib的主要排除途徑。本藥品主要經由細胞色素P450 (CYP) 3A代謝及少部分則經由CYP2D6代謝成數種代謝物。其活性代謝物PCI-45227是一種二氫二醇代謝物，其對BTK的抑制活性要比ibrutinib低約15倍。PCI-45227在穩定狀態下平均代謝物/原型藥比率的範圍為1至2.8。
排泄(Excretion)
Ibrutinib主要是以代謝物的形式經由糞便排除體外。單次口服投予帶有放射標記的ibrutinib之後，在168小時內約有90%的放射活性排出體外，其中有80%是經由糞便排出，只有不到10%左右經由尿液排除。糞便中的放射標記排出劑量有1%為原型ibrutinib，在尿液中則未發現任何原型ibrutinib，其餘的排出劑量皆為代謝產物。
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| 副作用 |
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最常發生的不良反應(20%)為血小板減少症、腹瀉、嗜中性白血球減少症、貧血、疲倦、肌肉骨骼疼痛、周邊水腫、上呼吸道感染、噁心、瘀傷、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐、以及食慾降低。
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| 交互作用 |
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1. CYP3A抑制劑對Ibrutinib的影響
將IMBRUVICA與強效或中效的CYP3A抑制劑併用可能會升高ibrutinib的血中濃度。Ibrutinib的濃度升高可能會升高發生藥物相關毒性的風險。
當與posaconazole、voriconazole和中效CYP3A抑制劑合併使用時，建議對IMBRUVICA進行劑量調整。
避免同時使用其他強效CYP3A抑制劑。如果這些抑制劑是短期使用(例如7天或更短時間內的抗感染藥品)，則需停用IMBRUVICA治療。
使用IMBRUVICA治療期間應避免食用葡萄柚和塞維亞橙，因為這些水果都含有強效或中效的CYP3A抑制劑。
2. CYP3A誘導劑對Ibrutinib的影響
將IMBRUVICA與強效的CYP3A誘導劑併用可能會降低ibrutinib的濃度。應避免與強效的CYP3A誘導劑併用。
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| 禁忌 |
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無。
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| 給付規定 |
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9.61.Ibrutinib(如Imbruvica)：(106/11/1、108/9/1、111/1/1、112/7/1、112/12/1、113/2/1)
1. 單獨使用於先前接受過至少一種化學或標靶治療方式無效或復發的被套細胞淋巴瘤成年病人。（106/11/1、112/7/1、112/12/1)
(1)需經事前審查核准後使用。首次申請事前審查之療程以4個月為限，之後每3個月需再次申請，再次申請時應檢附前次治療結果評估資料，如影像學檢查報告。
(2) 若疾病進展，則必須停止使用。（106/11/1、112/7/1)
(3)每位病人限給付20個月。(111/1/1)
(4)每日至多處方4粒。(108/9/1)
(5)zanubrutinib、ibrutinib和acalabrutinib僅能擇一使用，唯有在出現無法忍受其副作用時方可互換。三者使用總療程合併計算，以全部20個月為上限。（112/7/1、112/12/1）
2.單獨使用於具有17p 缺失的慢性淋巴球性白血病(CLL) 成年患者。(108/9/1、112/7/1、113/2/1)
(1)開始使用前之疾病狀態需出現下列任一情形：
I.進行性的血液相惡化至Hb < 10.0 gm/dL或PLT < 100 K/uL，且無其他原因可以解釋。
II.脾臟腫大超過左肋骨下緣6 cm。
III.淋巴結腫大，最長徑超過10 cm。
IV.周邊血液淋巴球在2個月內增加 50%以上，或倍增時間(doubling time)小於6個月。
V.出現自體免疫併發症，且經類固醇治療無效。
VI.出現具症狀的淋巴結外病灶。
(2)需經事前審查核准後使用，每3個月需再次申請。再次申請時需檢附療效評估資料，若未達iwCLL (International Workshop on CLL)最新定義之partial remission或complete remission，則不予給付。
(3)ibrutinib、acalabrutinib與venetoclax三者僅能擇一使用，唯有在出現無法忍受其副作用時方可互換。三者使用總療程合併計算，以全部24個月為上限。（108/9/1、112/7/1）
(4)每日至多處方3粒。
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| 注意事項 |
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IMBRUVICA可能會增加接受抗血小板或抗凝血藥物治療患者的出血風險，因此應監視患者是否出現出血的徵兆。
應依據手術類型和出血風險，在手術前及手術後，評估停用IMBRUVICA至少3至7天的效益與風險。
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| 藥品保存方式 |
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請將藥瓶貯存於30°C以下。
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