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Rivaroxaban
(S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl) phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Rivaroxaban 為口服生體可用率之高選擇性直接凝血因子Xa 抑制劑。凝血因子X 經由內生性和外生性路徑活化成凝血因子Xa (FXa)，並且在血液凝集的梯瀑式作用中扮演重要的角色。
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| 適應症 |
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與乙醯水楊酸( 阿斯匹靈；ASA) 併用，可用於發生缺血事件高危險群之冠狀動脈疾病(CAD) 或症狀性周邊動脈疾病(PAD) 病人，以預防動脈粥狀硬化血栓形成事件。
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| 用法用量 |
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投與途徑口服。
建議用量
CAD 或PAD 病人的預防建議劑量為一錠2.5 mg Xarelto 錠劑，每天兩次，併用於每日劑量100 毫克ASA (acetylsalicylic acid)。
治療期
只要Xarelto 長期治療的效益大於風險，其治療應持續進行。對於發生急性血栓事件或接受血管手術且需要雙重抗血小板藥物治療的病人，應根據血栓事件的類型、血管手術及抗血小板藥物療程來評估是否持續使用Xarelto2.5mg每日兩次。對於CAD 或PAD 病人，Xarelto 2.5mg每日兩次不適合併用於雙重抗血小板藥物治療。
給藥方法和頻率
診斷出CAD 或PAD 的病人，可隨時考慮開始Xarelto 2.5mg每日兩次併用ASA 100mg每日一次的治療。對於發生急性血栓事件或接受血管手術且需要雙重抗血小板藥物治療的病人，Xarelto 2.5mg每日兩次不適合併用於雙重抗血小板藥物治療。一錠2.5mg Xarelto 應每日服用兩次。 Xarelto 2.5mg 可與食物併服或不與食物併服。
無法吞服整粒藥錠的病人，本品可磨碎後與水或流質食物( 如蘋果泥) 混和後立即服用。
本品亦可磨碎後經由胃管給藥，胃管應於給藥前裝置完成，本品經由胃管給藥時，應搭配少量水並於給藥後用水沖洗胃管。
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| 藥動力學 |
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吸收和生體可用率
口服錠劑後2 至4 小時，rivaroxaban 可被迅速吸收而達到最高血中濃度(Cmax)。Rivaroxaban 口服幾乎完全吸收，10 毫克錠劑口服生體可用率高(80-100%)，不受禁食/ 進食狀態的影響。10 毫克rivaroxaban AUC 和Cmax 不會受食物影響。
Xarelto 2.5mg 可與食物併服或不與食物併服。
Rivaroxaban 藥動參數之個體差異 (CV%) 中等，範圍約30%至40%。
將本品20 mg 錠劑磨碎後與蘋果泥混合口服給藥或磨碎後懸浮於水中經胃管給藥，其生體可用率(AUC and Cmax) 與吞服整粒藥錠之結果相當，由於rivaroxaban的藥動學特性具劑量等比性及可預測性，試驗結果應可適用於較低劑量的rivaroxaban。
分布
人體內的血漿蛋白結合力高，約為92 至95%，主要的結合物是血清白蛋白；分佈體積中等，Vss 大約為50 L。
代謝和排除
投與rivaroxaban 後，大約2/3 經由代謝性降解 (1/2 經由腎臟排除，1/2 經由糞便排除)，其餘1/3 的投與量以原型化合物直接經由腎臟排泄在尿中 ( 主要透過主動腎臟分泌)。
Rivaroxaban 會被CYP 3A4、CYP 2J2 和非CYP 之酵素代謝，生物轉換反應主要使morpholinone 基團氧化降解和醯胺鍵水解，在體外研究中，rivaroxaban為轉運蛋白P-gp (P- 醣蛋白) 及BCRP ( 乳癌抗藥性蛋白) 的受質。原型的rivaroxaban 為人體血漿中最重要的化合物，體內沒有主要或活性循環代謝物。Rivaroxaban 的全身性廓清率約10 L/h，因此可歸類為低廓清率藥物。年輕個體的半衰期約5 至9 個小時，而老年人的半衰期約11 至13 個小時。
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| 副作用 |
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本品會增加出血風險而且可能造成嚴重或致命出血，應審慎評估病患出血症狀/徵兆，追蹤血紅素等試驗檢查，當有進行性病理出血時應停用本品。
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| 交互作用 |
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Rivaroxaban 主要透過細胞色素P450 媒介（CYP 3A4，CYP 2J2 ）的肝代謝廓清及腎臟的原形藥排泄，此與P-醣蛋白（P-gp ）／乳癌抗藥性蛋白（Bcrp）轉運蛋白系統有關。
CYP 抑制
Rivaroxaban 不會抑制CYP 3A4 或任何其他主要的CYP 同功酶。
CYP 誘發
Rivaroxaban 不會誘發CYP3A4 或任何其他主要的CYP 同功酶。
與CYP3A4 和P-gp 抑制劑併用對rivaroxaban 的影響
本品與強效性CYP 3A4 和P-gp 抑制劑併用，可能會同時降低肝臟和腎臟的廓清率，而明顯增加全身性暴露量。
本品與強效性CYP 3A4 和P-gp 抑制劑azole-antimycotic ketoconazole（400 毫克一天一次）併用，導致平均rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積（AUC）增加2.6 倍以及平均rivaroxaban 最大濃度（Cmax）增加1.7 倍，並且對其藥效的影響顯著增加。
本品與強效性CYP 3A4 和P-gp 抑制劑HIV 蛋白酵抑制劑ritonavir（600 毫克一天兩次）併用，導致平均rivaroxaban 曲線下面積（AUC）增加2.5 倍以及平均rivaroxaban 濃度（Cmax）增加1.6 倍，並且對其藥效的影響顯著增加。
因此同時接受azole-antimycotics 或HIV 蛋白酶抑制劑全身性治療的病人，不建議使用本品。
其他僅強烈抑制其中一種rivaroxaban 排除途徑(CYP 3A4 或P-gp) 的活性物質，預期對於 rivaroxaban 血漿濃度的增加程度較低。
Clarithromycin (500 毫克一天兩次) 被認為是強效性 CYP 3A4 和中度 P-gp抑制劑，導致平均 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積（AUC）增加 1.5 倍和 Cmax增加1.4 倍，此增加落在 AUC 和 Cmax 的正常變化性範圍之內，因此認定與臨床表現無關。
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| 禁忌 |
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1. 對rivaroxaban 或藥錠的任何賦形劑過敏的病人，禁止使用本品。 2. 臨床上有嚴重進行性出血的病人（例如顱內出血、腸胃道出血），禁止使用本品。
3. 與凝血異常有關會導致臨床相關出血風險的肝病人者，禁止使用本品。
4. 無孕婦使用本品的安全性與有效性資料可供參考。動物資料顯示rivaroxaban 可穿過胎盤障壁，因此在懷孕期間禁止使用rivaroxaban。
5. 無授乳婦女使用本品的安全性與有效性資料可供參考。動物資料顯示rivaroxaban可分泌至母乳中，因此停止哺乳後才可以使用本品。
6. CrCl < 15mL/min 之病人禁止使用本品。
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| 給付規定 |
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Rivaroxaban 2.5mg與aspirin併用，可用於發生缺血事件高危險族群之冠狀動脈(CAD)或症狀性周邊動脈疾病(PAD)病人，以預防動脈粥狀硬化血栓形成事件(Atherothrombotic events)：(110/7/1)
(1)高風險的冠狀動脈硬化須符合：2年內發生2次(含)以上心血管事件(如心肌梗塞、接受冠狀動脈或其他動脈血管再通術 (revascularization)、動脈硬化相關之缺血性腦中風)。
(2)高風險的症狀性周邊動脈硬化須符合下列條件之一：
Ⅰ.曾經接受過主動脈股動脈(aorto-femoral)或下肢繞道手術；髂動脈、股動脈及膝下動脈(iliac or infrainguinal)接受經皮動脈血管造型整形術(PTA)。
Ⅱ.下肢或足部因動脈血管疾病所造成的截肢或壞疽。
Ⅲ.有間歇性跛行的病史並經血管攝影術有顯著的周邊動脈狹窄(>50%)。如果病人不適合使用顯影劑(例如有顯影劑過敏史或腎功能不全(eGFR< 45mL/min/1.73m2或serum creatinine?1.5mg/dL)，則須有都普勒超音波等非侵入性測試有顯著的周邊動脈狹窄(>50%)。
(3)限Rivaroxaban 2.5mg，每日2次，每次限用1粒。
(4)不得合併雙重抗血小板(DAPT)藥物、P2Y12抑制劑(如clopidogrel、ticagrelor或prasugrel)、cilostazol或其他抗凝血劑(anti-coagulant，如warfarin)。
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| 注意事項 |
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出血風險
本品像其他抗血栓藥物一樣，在下列出血風險增加的病人應謹慎使用︰
• 先天性或後天性的出血性疾病
• 不受控制的嚴重動脈高血壓
• 活性期潰瘍性胃腸道疾病
• 新近的胃腸道潰瘍
• 視網膜血管病變
• 新近的顱內或腦內出血
• 脊椎或顱內血管異常
• 近期大腦、脊椎或眼科手術
• 支氣管擴張或肺出血病史
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| 警語 |
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裝有人工瓣膜的病人
根據一項隨機對照，拜瑞妥與抗血小板治療比較之臨床研究數據，不建議Xarelto 用於最近接受過經導管主動脈瓣置換術（TAVR）病人的血栓預防。本品對裝有其他人工心臟瓣膜或經歷瓣膜手術病人的安全性及療效尚未被研究，因此目前沒有資料證明拜瑞妥可為此類病人群體提供充足的抗凝血作用，故本品不建議使用在這些病人。
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| 過量處理 |
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報告顯示，在極少數過量高達 600 毫克的情況下，無出血併發症或其他不良反應。
由於有限的吸收，在給予劑量大於或等於50 毫克，預計平均血漿暴露不會因此增加。
目前沒有拮抗rivaroxaban 藥理作用的特殊解毒劑。
一旦服用過量的rivaroxaban，可考慮使用活性碳減少吸收。
因為rivaroxaban 高血漿蛋白結合的特性，預期無法由透析排除。
出血的處置
服用本品的病人一旦發生出血，則出血處理應包括下列步驟：
• 酌情延後服用下一劑或中斷治療。Rivaroxaban 的平均半衰期大約是5 至13個小時。應根據個人的嚴重程度和出血的位置來處理。
• 適當的對症療法，例如物理性施壓( 針對嚴重鼻出血)、外科的止血控制、體液補充和血流動力支持、血液製劑( 紅血球濃厚液或新鮮冷凍血漿，依相關的貧血或凝血功能障礙而定) 或血小板。
如果上述步驟無法控制出血，應考慮使用下列其中一種凝血酶原：
• 凝血酶原複合物濃縮劑(PCC)
• 活化的凝血酶原複合物濃縮劑(APCC)
• 凝血因子VIIa 重組製劑(rF VIIa)
然而服用本品病人，目前使用上述藥物經驗非常有限。
此建議是根據有限的非臨床資料(non-clinical data)。
rF VIIa 的再投予或劑量調升可依出血狀況改善而考慮。
魚精蛋白硫酸鹽(Protamine sulfate) 和維生素K 預期不會影響rivaroxaban 的抗凝血活性。
目前服用本品的個體使用tranexamic acid 的經驗有限，並無個體使用aminocaproic acid 及aprotinin 的經驗。目前並無服用本品的個體使用全身性止血劑(desmopressin) 之效益或學理依據。
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| 藥品保存方式 |
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儲存溫度不可超過30℃。
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