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Dolutegravir
Lamivudine
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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DOVATO為由HIV-1抗反轉錄病毒藥物dolutegravir與lamivudine所構成的固定劑量複合配方。
Dolutegravir：Dolutegravir會與HIV嵌合酶的活性部位結合，從而抑制此嵌合酶的作用，並阻斷反轉錄病毒DNA之嵌合過程中的鏈轉移步驟，這也是HIV複製週期中的必要步驟。在採用純化之基因重組HIV-1嵌合酶與預處理之DNA受質所進行的鏈轉移生化分析中，所測得的IC50值為2.7 nM與12.6 nM。
Lamivudine：Lamivudine是一種合成核苷類似物。Lamivudine在細胞內會被磷酸化，形成其活性5′-triphosphate代謝物lamivudine triphosphate (3TC-TP)。3TC-TP的主要作用模式為與核苷類似物結合後使DNA鏈終止，從而抑制反轉錄酶(RT)的作用。
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| 適應症 |
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治療第一型人類免疫不全病毒(HIV-1)感染症的成人與12歲以上、體重至少40公斤青少年，且對二種抗反轉錄病毒藥物成分不具已知或疑似抗藥性的病人。
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| 用法用量 |
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1. 開始使用DOVATO治療之前或開始治療時應進行的檢驗開始使用DOVATO治療之前或開始治療時，應檢測病人是否感染B型肝炎病毒。建議具生育能力的病人在開始使用DOVATO之前進行驗孕。
2. 建議劑量 DOVATO是一種固定劑量的複方產品，含有50毫克的dolutegravir與300毫克的lamivudine。DOVATO 用於成人以及12歲以上、體重至少40公斤青少年的建議給藥方式為每日一次，每次口服一錠，可與食物併服，亦可不與食物併服。
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| 藥動力學 |
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吸收
Dolutegravir與lamivudine在口服之後都會快速吸收進入體內。Dolutegravir的絕對生體可用率目前尚未確立。成人口服lamivudine後的絕對生體可用率為80至85%。就DOVATO而言，在空腹狀態下投藥時，dolutegravir達到最高血中濃度的中位時間(tmax)為2.5小時，lamivudine為1.0小時。
食物的影響
和空腹狀態相比較，將DOVATO和高脂食物併服時，dolutegravir的AUC與Cmax會分別升高33%與21%，lamivudine的Cmax會降低30%。Lamivudine的AUC並不會因高脂食物而受到影響。這些變化並不具臨床意義。DOVATO可與食物併服，亦可不與食物併服。
分佈
Dolutegravir的擬似分佈體積(口服投予懸液配方之後，Vd/F)估計為12.5升。Lamivudine的靜脈注射研究顯示，其平均擬似分佈體積為1.3升/公斤。
代謝
Dolutegravir主要是經由UGT1A1的作用進行代謝，並有少部份是經由CYP3A的作用進行代謝(一項人類質量平衡研究顯示，約為總投予劑量的9.7%)。Dolutegravir是血漿中的主要循環成分；未改變的藥物經由腎臟排除的比例極低(<1%的劑量)。有53%的總口服劑量會以未改變的形式排入糞便。目前並不確知這是否可完全或部份歸因於未被吸收的藥物，或是葡萄糖醛酸結合物(可在腸道進一步降解成原形成分)經由膽汁排泄的結果。有31%的總口服劑量會排入尿液，其形態表現包括dolutegravir的醚基葡萄糖醛酸化合物(總劑量的18.9%)、氮端去烷基代謝物(總劑量的3.6%)、以及一種在苯甲基碳位進行氧化作用所形成的代謝物(總劑量的3.0%)。
代謝是lamivudine的次要排除途徑。Lamivudine主要是以未改變的形式經由腎臟分泌作用廓清。由於lamivudine的肝臟代謝程度很小(低於10%)，因此發生代謝性交互作用的可能性也很低。
排除
Dolutegravir的終端半衰期為~14小時，擬似廓清率(CL/F)為1.0升/小時。
觀察結果顯示，lamivudine的排除半衰期為18至19小時。就接受lamivudine 300毫克每日一次治療的病人而言，lamivudine-TP的細胞內終端半衰期為16至19小時。Lamivudine的平均全身廓清率約為
0.32升/小時/公斤，主要是透過有機陽離子運輸系統進行腎臟廓清(超過70%)。
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| 副作用 |
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偶有頭痛、噁心、腹瀉、失眠、疲倦、頭暈等副作用。
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| 交互作用 |
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1.與其他抗反轉錄病毒藥物併用
DOVATO是一種完整的HIV-1感染症治療配方，因此並不建議與其他用於治療HIV-1感染症的抗反轉錄病毒藥物併用。在此並未提供與其他抗反轉錄病毒藥物間之可能藥物-藥物交互作用方面的資訊。
2.DOVATO對其他藥物造成影響的可能性
Dolutegravir (DOVATO的成分之一)會抑制腎臟有機陽離子運輸蛋白(OCT)2及多重藥物與毒素排出運輸蛋白(MATE)1的作用；因此可能會升高透過OCT2或MATE1排出體外之藥物(例如dofetilide、dalfampridine與metformin)的血漿濃度。
3.其他藥物對DOVATO之個別成分造成影響的可能性
Dolutegravir係透過尿苷雙磷酸(UDP)葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1的作用進行代謝，也有部份會透過細胞色素P450 (CYP)3A的作用進行代謝。體外試驗顯示，dolutegravir也是UGT1A3、UGT1A9、乳癌抗藥蛋白(BCRP)及P醣蛋白(P-gp)的受質。會誘導這些酵素及運輸蛋白之作用的藥物可能會降低dolutegravir的血漿濃度，並因而降低dolutegravir的治療效果。將DOVATO與其他會抑制這些酵素之作用的藥物合併投予，可能會升高dolutegravir的血漿濃度。
將dolutegravir與含有多價陽離子的藥物合併投予，可能會降低dolutegravir的吸收作用。
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| 禁忌 |
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DOVATO禁用於下列病人：
先前曾對dolutegravir或lamivudine產生過敏反應。正在使用dofetilide，因為可能會升高dofetilide的血漿濃度，以及發生嚴重及/或危及生命之 事件的風險。
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| 給付規定 |
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10.9.抗人類免疫缺乏病毒藥品使用規定(106/2/4)
1.限在台灣地區確診且服藥兩年以上之病患使用。
2.依衛生福利部疾病管制署最新版「抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範」之建議辦理。
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| 注意事項 |
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合併感染B型肝炎病毒(HBV)與人類免疫不全病毒(HIV-1)的病人：出現LAMIVUDINE抗藥性B型肝炎病毒，以及B型肝炎惡化所有感染HIV-1的病人在開始使用DOVATO治療之前或開始治療時，都應檢測是否感染B型肝炎病毒。曾有在使用含有lamivudine成分之抗反轉錄病毒藥物時出現具lamivudine抗藥性B型肝炎病毒的報告。對合併感染HIV-1與HBV的病人，如果要使用DOVATO，應考慮進行額外的治療，以適當控制慢性B型肝炎；否則請考慮改用其他替代療法。
在合併感染HIV-1與HBV並停用lamivudine (DOVATO的成分之一)的病人中，曾有B型肝炎嚴重急性惡化的報告。對這類病人，應嚴密監測肝功能，並在適當情況下開始進行抗HBV治療。
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| 飲食提示 |
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草藥製劑：
聖約翰草(貫葉連翹)，會降低Dolutegravir的濃度，應避免與DOVATO併用，因為現有的資料尚不足以做出給藥建議。
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| 警語 |
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合併感染B型肝炎病毒(HBV)與人類免疫不全病毒(HIV-1)的病人：出現LAMIVUDINE抗藥性B型肝炎病毒，以及B型肝炎惡化
所有感染HIV-1的病人在開始使用DOVATO治療之前或開始治療時，都應檢測是否感染B型肝炎病毒。曾有在使用含有lamivudine成分之抗反轉錄病毒藥物時出現具lamivudine抗藥性B型肝炎病毒的報告。對合併感染HIV-1與HBV的病人，如果要使用DOVATO，應考慮進行額外的治療，
以適當控制慢性B型肝炎；否則請考慮改用其他替代療法。
在合併感染HIV-1與HBV並停用lamivudine (DOVATO的成分之一)的病人中，曾有B型肝炎嚴重急性惡化的報告。對這類病人，應嚴密監測肝功能，並在適當情況下開始進行抗HBV治療
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| 過量處理 |
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目前對DOVATO使用過量並無任何已知的特定治療方式。如果使用過量，應對病人進行監視，並視需要施以標準的支持性治療。
Dolutegravir
由於dolutegravir會與血漿蛋白高度結合，因此不太可能透過透析治療將其明顯移除。
Lamivudine
由於( 4 小時) 血液透析、連續性可攜式腹膜透析及全自動腹膜透析都只能移除極微量的lamivudine，因此並不確知連續性血液透析對lamivudine使用過量的事件是否可提供臨床效益。
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| 藥品保存方式 |
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請存放於30℃以下的環境。
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