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Tolvaptan
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Tolvaptan 是一種具選擇性的血管升壓素第二型受體拮抗劑(V2-receptor antagonist)，其對 V2-接受體的親和力為天然精胺酸血管升壓素(AVP)的1.8 倍。Tolvaptan 對V2-接受體的親和力要比其對V1a-接受體的親和力高出29 倍。口服給藥時，15 至60 毫克之劑量的 tolvaptan 可拮抗血管升壓素的作用，並增加尿液水分排泄量，這會導致游離水廓清率升高(水分排泄反應)，尿液滲透壓降低，終而促使血鈉濃度升高。鈉和鉀的尿液排泄量及血鉀濃度都不會出現明顯的變化。相較於tolvaptan，tolvaptan 的代謝物對人類V2-接受體並不具拮抗活性或僅具微弱的拮抗活性。
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| 適應症 |
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SAMSCA適用於治療心臟衰竭及抗利尿激素分泌不當症候群引起之低血鈉症。
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| 用法用量 |
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病人應在醫院中開始或重新開始進行治療，以評估治療反應，及由於低血鈉症矯正速度過快可能會引起滲透壓去髓鞘症候群(osmotic demyelination)，繼而導致發音困難、失語、吞嚥困難、嗜睡、情緒改變、痙攣性四肢麻痺、癲癇發作、昏迷及死亡。
SAMSCA一般起始劑量為15毫克，每日給藥一次，並且不須考慮進食時間。可將劑量增加至30毫克每日一次，經過至少24小時之後，視升高至需求血清鈉濃度的需要，可再增加至最高劑量60毫克每日一次。為減少肝損傷之風險，投與SAMSCA不要超過30天。
在開始治療與劑量調整期間，應經常監測血清電解質與血液容積的變化。血鈉濃度矯正速度必須限制在起初24小時內小於10~12 mEq/L及起初48小時內小於18 mEq/L，其他有關治療低血鈉的重要訊息，請務必參考現行低血鈉症的治療指引。在最初24小時的治療期間，應避免限制水分攝取。應告知接受SAMSCA治療的病人，他們可以依口渴的狀況，繼續攝取水分。
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| 藥動力學 |
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吸收
在健康受試者，tolvaptan 會在投藥後2 至4 小時之間達到最高血中濃度。在投與超過 240 毫克的劑量之後，最高血中濃度的增加之幅度，要低於與劑量比例增加之幅度。 Tolvaptan 的絕對生體可用率，會隨著劑量增加而降低。口服tolvaptan 30 毫克的絕對生體可用率為56% (介於42 至80%)。將90 毫克的tolvaptan 與高脂食物(約1000 大卡，其中50% 來自脂質)併用，會使最高血中濃度加倍，但對tolvaptan 的血藥曲線下面積沒有影響；tolvaptan 可與或不與食物併服。
分布
Tolvaptan 會與白蛋白及α1-酸醣蛋白結合，且整體蛋白結合率大於98%；結合程度不受疾病狀態影響。Tolvaptan 的分布體積約為3 L/kg。Tolvaptan 的藥物動力學特性具有立體特異性，其 S-(-)與 R-(+)鏡像異構物的穩定狀態比例約為 3。當多次投與每日單一劑量300 毫克，於健康受試者或鬱血性心衰竭病人或ADPKD 病人，tolvaptan 的蓄積係數小於1.2。Tolvaptan 的尖峰暴藥量與平均暴藥量有明顯的受試者差異，差異係數的百分率介於 30%與 60%之間。
代謝與排除
Tolvaptan 幾乎完全由CYP3A 代謝。在血漿、尿液及糞便中鑑定出的 14 種代謝物中，僅有一種未經由 CYP3A 代謝，且所有代謝物均不具藥效學活性。在口服投與放射性標示的tolvaptan 後，tolvaptan 是血漿中的微量成分，占總血漿放射活性的3%；氧代丁酸代謝物占總血漿放射活性的52.5%，其他所有代謝物的濃度皆低於 tolvaptan。氧代丁酸代謝物的血漿半衰期約為180 小時。在尿液中可回收 40%的放射活性(小於 1%的 tolvaptan 為未變化的狀態)，在糞便中則可回收 59%(19%的 tolvaptan 為未變化的狀態)。在靜脈輸注下，tolvaptan 的半衰期約為3 小時。給予健康受試者單一口服劑量， tolvaptan 的估算半衰期從15 毫克的3 小時增加至120 毫克，及更高劑量的約12 小時，此現象是因為tolvaptan 在更高劑量下的吸收延長作用；清除率約為4 毫升/分鐘/公斤，且似乎不會隨著劑量增加而改變。
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| 副作用 |
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口乾、便秘、高血糖、多尿、食慾降低。
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| 交互作用 |
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Tolvaptan是CYP3A的作用受質。中效或強效CYP3A抑制劑會使tolvaptan的濃度明顯升高[參見藥物交互作用(7.1)]。切勿將SAMSCA與強效CYP3A抑制劑併用[參見禁忌(4)]，也應避免和中效CYP3A抑制劑併用。
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| 禁忌 |
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SAMSCA禁用於下列狀況：
1. 超出TFDA核准的佳腎康錠(JINARC Tablets)之風險管理計畫(RMP)外之自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD)病人。
2. 無法感知或反應口渴
3. 低血容積性低血鈉症 (Hypovolemic hyponatremia)
4. 服用強效CYP3A抑制劑無尿
5. 對藥品主成分tolvaptan或其他非活性成分過敏(例如:過敏性休克、全身性紅疹等)。
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| 給付規定 |
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2.13.1.Tolvaptan (如 Samsca)：(105/9/1、108/7/1、109/3/1)
1.限用於住院病人有下列情形之一者：
(1)罹患心臟衰竭引起之低血鈉症(血清鈉濃度低於125mEq/L)，經傳統治療(包括限水，loop diuretics 及補充鹽分等) 48小時以上症狀仍無法改善之成年患者，鈉濃度達125mEq/L(含)以上應即停藥。(109/3/1)
(2)罹患抗利尿激素分泌不當症候群（SIADH）引起之低血鈉症(血清鈉濃度低於125mEq/L)，經傳統治療(包括限水，loop diuretics 及補充鹽分等) 48小時以上症狀仍無法改善之成年患者，鈉濃度達125mEq/L(含)以上應即停藥。(109/3/1)
2.每位病人每年限給付3次療程，同次住院限給付1次療程。每次療程最多給付4日，每日最多給付1粒。
3.須於使用後監測肝功能，肝功能指數大於正常上限3倍者應停用。
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| 注意事項 |
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服用SAMSCA的病人應避免服用葡萄柚汁。
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| 警語 |
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(A) 應在醫院中開始或重新開始用藥並監視血清鈉濃度 SAMSCA只有在可嚴密監視血清鈉濃度的醫院中才可開始或重新開始使用。低血鈉症矯正速度過快(如>12 mEq/L/24小時)會引起滲透壓去髓鞘症候群，繼而導致發音困難、失語、吞嚥困難、嗜睡、情緒改變、痙攣性四肢麻痺、癲癇發作、昏迷及死亡。對容易發生的病人，包括嚴重營養不良、酒精中毒或晚期肝病的病人，應以較緩慢的速度進行矯正。
(B) 不應使用於自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD) 由於肝毒性之風險，tolvaptan不應使用於超出台灣食品藥物管理署(TFDA)核准的佳腎康錠(JINARC Tablets)之風險管理計畫(RMP)外之自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD)病人。
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| 過量處理 |
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在單次口服投與2000毫克/公斤的劑量(最高可能劑量)之後，大鼠及狗皆未出現任何死亡病例。單次口服2000毫克/公斤的劑量對小鼠具有致命性，受影響之小鼠所出現的毒性症狀包括活動能力減弱、蹣跚步態、震顫、以及體溫過低。
在疑似SAMSCA用藥過量的病人，建議評估生命徵象、電解質濃度、ECG以及體液狀態。持續補充水分及電解質直到利水作用緩解。
透析治療可能無法有效地移除tolvaptan，因為它對人類血漿蛋白具有高度的結合親和力(>98%)。
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| 藥品保存方式 |
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請儲存於25℃，容許儲存溫度範圍為15℃-30℃。
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