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Phenytoin
5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Phenytoin是一種抗癲癇藥物，可用於治療癲癇症。其主要作用部位似乎是運動皮質，可在此抑制癲癇活動的擴散。或許是藉由促進神經元內的鈉流出，phenytoin有穩定閾值的傾向，可防止過度刺激或環境變化(能夠降低膜的鈉梯度)造成的興奮過度。這包括減弱突觸層級的強直後增強作用(post-tetanic potentiation)。強直後增強作用消失可防止皮質癲癇病灶引爆鄰近的皮質區域。
針對會引起強直陣攣癲癇(癲癇大發作)強直期的腦幹中心，phenytoin可降低其最大活性。
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| 適應症 |
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大發作及局部發作型癲癇，預防及治療神經外科手術所引起之癲癇發作。
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| 用法用量 |
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成人：
— 分次給藥
初劑量為100mg，每日服用3次，視病人需要調整之。一般維持劑量為100mg，每日2-3次，必要時可使用更低或更高劑量，亦視病人之狀況而調整之。由於一般本藥在藥動學及藥效學方面顯著之個體差異性，須小心監測病人之毒性反應、血中濃度，及臨床療效，並藉以適切調整每一位病人之劑量。
— 負荷劑量
有肝病或腎病病史之病人不適用此給藥法。
最初至多可投與1000mg，分3次給藥(400mg、300mg、300mg)，投藥間隔為2小時；24小時後改投與維持劑量，並密切監測病人之血中濃度。
兒童：
初劑量為每日每公斤體重5mg，分2-3次投與。每日最高劑量為300mg。通常維持劑量為每公斤體重4-8mg。6歲以上之兒童可採用成人最低劑量(每日300mg)。
以上劑量亦皆須視病人之個別狀況而調整之。
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| 藥動力學 |
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1. Phenytoin是一種弱酸，且即使在腸道內水溶性也有限。此化合物經口服後會發生緩慢且稍有變異性的吸收作用。完全吸收後，它會迅速分布至所有組織。
2. 人體中phenytoin的血漿半衰期範圍為7至42小時，平均22小時。在開始以建議300mg/day治療後，至少需7至10天達治療濃度穩定狀態，對phenytoin sodium而言，投藥後1.5至3小時可得其血中最高濃度。Phenytoin可見分布體積為0.6公升/公斤，且大部分(90%)與血漿蛋白質(主要是白蛋白)結合。
3. 游離態phenytoin的濃度在病人與一般人的蛋白質結合特性中可能不一樣。Phenytoin分佈至腦脊髓液、唾液、精液、胃腸液、膽汁及乳汁中。腦脊髓液、腦、唾液中的phenytoin濃度與血漿中游離phenytoin的濃度相近。
4. Phenytoin在肝臟氧化代謝。主要途徑包括4-羥基化作用，佔80%。CYP2C9在phenytoin的代謝過程中，扮演主要角色(90%的淨固有廓清率)，而CYP2C19參與較少(10%的淨固有廓清率)。不過當phenytoin濃度較高時，則CYP2C19的貢獻對可能提高。
5. 在血清濃度相對較高時，可能會使肝臟中參與phenytoin羥基化作用的細胞色素(cytochrome)系統達飽和狀態。因此當血清濃度處於或超過治療範圍的上限時，少許增加phenytoin的劑量，就可能延長半衰期，並使血清濃度大幅上升。此時只增加10%或更多劑量便可能會使穩定態濃度大幅變動，造成中毒的結果。研究顯示phenytoin的廓清率會因phenylbutazone和suflaphenazole等CYP2C9抑制劑而下降。過去也曾有施用ticlopidine等CYP2C19抑制劑的病人廓清率下降的案例。
6. Phenytoin大部分以無活性的代謝物排泄於膽汁中，接著經由小腸再吸收，一部分經腎小球濾過，而較重要的是經由腎小管分泌作用，然後由尿液排出。低於5%的phenytoin以原態排出。
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| 副作用 |
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齦肥厚、腳步不穩、意識混淆、眼球顫動、口齒不清。
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| 交互作用 |
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Phenytoin大量與血漿蛋白結合，並傾向競爭性取代。Phenytoin由肝臟細胞色素(CYP) P450酵素CYP2C9與CYP2C19代謝。由於phenytoin屬於飽和型代謝作用，因此易受於抑制型藥物交互作用影響。抑制代謝作用可能造成phenytoin血中濃度顯著提高，並增加了藥物中毒的風險。
Phenytoin是強效的肝臟代謝酵素誘導劑，可能降低藉由這些酵素代謝的藥物的血清濃度。
許多藥物會提高或降低phenytoin的血清濃度，或被phenytoin影響。懷疑有藥物交互作用的可能性時，測量phenytoin的血清濃度特別有幫助。
下列是最常出現的藥物交互作用－
許多藥物會經由減緩肝臟CYP450酵素系統對phenytoin的代謝速率(如dicumarol,disulfiram, omeprazole, ticlopidine)、或與phenytoin競爭蛋白質結合部份(如salicylates, sulfisoxazole, tolbutamide)或兩者併行(如phenylbutazone, valproate sodium)來增加phenytoin的血清濃度。
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| 禁忌 |
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Dilantin禁止使用於對phenytoin及其賦形劑，或其他hydantoins類藥物過敏的病人。
Phenytoin禁止與delavirdine併用，因為對病毒療效可能喪失，此外也可能對delavirdine或非核 酸反轉錄酉每抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)類藥物產生抗藥性。
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| 注意事項 |
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1. 依血中濃度調整劑量，使之維持於10-20μg/ml。
2. 初填劑量：若需快速達到穏定狀態血中濃度，卻不適直靜脈注射時，可使用初填劑量，但應於可以監測血中濃度的醫療院所使用。有肝、腎疾病史者不可接受口服初填劑量療法。最初每隔2小時以400mg，300mg，300mg的劑量分３次給藥(總量1g)，24小時後再開始一般維持劑量，並經常監測血中濃度。
3. 服用本品的患者不宜開車或從事危險性的工作。
4. 本品會降低避孕藥的效果，宜採用其他避孕方法。
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| 警語 |
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使用本品可能發生罕見但嚴重之皮膚不良/過敏反應，如用藥後發生喉痛、口腔/黏膜潰爛、皮疹等症狀，應考慮可能為藥品不良反應，宜立即就醫並考慮停藥。
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| 過量處理 |
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過量的治療，因沒有已知解毒劑，所以沒有特效療法。應仔細觀察呼吸和循環系統的適足性，並採取適當的支持措施。因phenytoin並不完全與血漿蛋白結合，可考慮使用血液透析。過去曾以全交換輸血治療兒童病人的重度中毒。
急性過量時，應記住可能有其他中樞神經抑制劑存在，包括酒精。
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| 藥品保存方式 |
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室溫25°C以下。
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