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Baricitinib
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Baricitinib為選擇性和可逆的Janus激酶(JAK) 1及JAK2抑制劑。在孤立的酵素分析中，baricitinib抑制了JAK1、JAK2、酪胺酸激酶2及JAK3的活性，其IC50數值分別為5.9、5.7、53及> 400 nM。
Janus激酶(JAKs)是參與造血作用、發炎及免疫功能之數種細胞激素或生長因子的細胞表面受體用來傳遞細胞內訊息的一種酵素。在細胞內訊息傳遞途徑內，JAK會促使訊息傳導與轉錄活化因子(STATs)磷酸化及活化，STAT則會活化細胞內基因表現。Baricitinib透過部分抑制JAK1及JAK2的酵素活性減少STAT的磷酸化及活化，進而來調節訊息傳遞途徑。
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| 適應症 |
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合併methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型抗風濕藥物 (DMARDs)，用於治療患有中度到重度活動性類風濕性關節炎且對至少一種疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)無法產生適當治療反應或無法耐受之成人病患；在這些患者中，若病患無法耐受或不適合繼續投與methotrexate 或其他傳統型疾病緩解型抗風濕藥物(DMARDs)，可給予Olumiant 單獨治療。
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| 用法用量 |
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1. Olumiant的建議劑量為4 mg，每日一次。每日一次2 mg的劑量適用於如年齡≥ 75歲的病人，也可能適用於具有慢性或復發型感染病史的病人。對於採用每日一次4 mg的劑量達到疾病持續穩定控制，且適合劑量調降的病人，也可以考慮採用每日一次2 mg的劑量。
2. 絕對淋巴球計數(ALC)少於0.5 x 109細胞數/升、絕對嗜中性球計數(ANC)少於1 x 109細胞數/升，或血紅素數值少於8 g/dL的病人，不得開始進行此項治療。如果各項數值提升至前述限值以上，則可開始進行治療。 腎臟功能不全
對於肌酸酐清除率介於30至60 毫升/分鐘之間的病人，建議劑量為2 mg，每日一次。對於肌酸酐清除率< 30 毫升/分鐘的病人，不建議使用Olumiant。肝臟功能不全
輕度或中度肝功能不全的病人不需要調整劑量。對於重度肝功能不全的病人，不建議使用Olumiant。
使用方式
口服使用。
Olumiant應每日一次，隨餐或空腹，可於當日任何時間服用。
Olumiant不可剝半，應整顆服用。
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| 藥動力學 |
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口服baricitinib後，觀察到在治療劑量範圍內之全身性暴露量與劑量成比例增加。Baricitinib的PK和時間呈線性關係。
藥物吸收
Baricitinib在口服之後會快速吸收，中位tmax約1小時(範圍為0.5 - 3.0 h)，絕對生體可用率約79% (CV = 3.94%)。攝食會造成暴露量降低至14%、Cmax降低至18%、延後tmax 0.5小時。隨餐給藥對於曝藥量不會產生相關而有臨床意義的影響。
藥物體內分佈
靜脈輸注給藥後的平均分布體積為76 L，顯示baricitinib會分布至組織內。約50%的baricitinib會結合至血漿蛋白。
生物轉化
Baricitinib透過CYP3A4代謝，不到10%的劑量會進行生物轉化。在血漿中沒有可定量的代謝物。在一臨床藥理學試驗中，baricitinib主要是經由尿液(69%)和糞便(15%)，以未變化的活性物質形式排除，僅4種次要氧化代謝物被確認出(3種在尿液；1種在糞便)，分別約為劑量的5%和1%。在活體外環境中，baricitinib是CYP3A4、OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的受質，以及運輸蛋白OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的抑制劑；但是對於這些運輸蛋白的受質藥物，除了OCT1的受質以外，不太可能發生具有臨床意義的交互作用。
排除
腎臟排除是baricitinib的主要清除機制，透過腎絲球濾過和OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的主動分泌作用進行。在一臨床藥理學試驗中，給予的藥物劑量約75%是由尿液排除，而約20%的劑量是由糞便排除。類風濕性關節炎病人的平均擬似清除率(CL/F)和半衰期分別為9.42 L/hr (CV = 34.3%)和12.5 hr (CV = 27.4%)。類風濕性關節炎受試者相較於健康受試者，穩定狀態的Cmax和AUC分別高出1.4和2.0倍。
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| 副作用 |
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LDL膽固醇升高、上呼吸道感染和噁心、帶狀疱疹。
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| 禁忌 |
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1. 對活性物質或仿單中所列的任何賦形劑有過敏反應者。
2. 懷孕。
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| 給付規定 |
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8.2.4.2.Baricitinib（如Olumiant） (92/3/1、93/8/1、93/9/1、98/3/1、99/2/1、100/12/1、101/1/1、101/6/1、102/1/1、102/4/1、102/10/1、103/12/1、106/4/1、106/11/1、107/9/1、108/3/1、108/5/1、109/8/1、109/9/1、109/12/1、110/3/1、110/5/1、110/6/1)：成人治療部分
1.限內科專科醫師且具有風濕病專科醫師證書者使用於類風濕關節炎病患。
2.經事前審查核准後使用。
3.申報時須檢附使用DMARD藥物六個月以上後之DAS28積分，各種DMARD藥物使用之種類、劑量、治療時間、副作用、關節腫脹之相關照片(須註明日期)及關節X光檢查報告等資料。（99/2/1、108/5/1）
4.使用劑量：
(1)初次使用tocilizumab時：
I. 靜脈注射劑：劑量應從4mg/kg開始，治療第12週，評估DAS28積分，未達療效者(療效之定義：DAS28總積分下降程度≧ 1.2，或DAS28總積分＜ 3.2者)，得調高劑量至8mg/kg，繼續治療12週後，再評估DAS28總積分，必須下降程度≧ 1.2，或DAS28總積分＜ 3.2，方可續用。(102/10/1、106/4/1)
Ⅱ.皮下注射劑：體重小於100公斤者，劑量應從162mg每兩週一次開始，治療第12週，評估DAS28積分，未達療效者，得調高劑量至162mg每週一次，繼續治療12週後，再評估DAS28積分，達療效者方可續用。體重大於100公斤者，劑量162mg每週一次，治療第24週，評估DAS28積分，達療效者方可續用。(106/4/1)
(2)使用baricitinib或upadacitinib時，劑量用法之調整應參照藥物仿單，且每日限用1錠。使用peficitinib時，劑量用法之調整應參照藥物仿單，每日100mg~150mg (且限每日最大劑量150mg)。(107/9/1、110/3/1、110/5/1)
(3)使用infliximab時，應參照藥物仿單之用法，與methotrexate併用，infliximab在第0、2及6週時投予3mg/kg，之後每8週給藥1次。(109/9/1、109/12/1)
5.使用半年後，每三個月需再申報一次；內含DAS28積分，使用藥物後之療效、副作用或併發症。惟infliximab初次申請時核予22週用量，續用時，每16週需再申請續用。(93/8/1、93/9/1、110/6/1)
6.病患需同時符合下述(1)(2)(3)項條件，方可使用；若有第(4)項情形，不得使用；若有第(5)項情形，需停止使用。
(1)符合美國風濕病學院(American College of Rheumatology)類風濕關節炎分類標準的診斷條件。(102/10/1)
(2)連續活動性的類風濕關節炎
Ⅰ.28處關節疾病活動度積分 (Disease Activity Score, DAS 28) 必須大於5.1。
Ⅱ.此項評分需連續二次，其時間相隔至少4週(含)以上，並附當時關節腫脹之相關照片(須註明日期)及關節X光檢查報告為輔証。(108/5/1、109/8/1)
註1：28處關節部位記分如 (附表十三) 所示，其疾病活動度積分計算方式如下:
DAS28 = 0.56 ×√TJC + 0.28 ×√SJC + 0.7 × lnESR+0.014 × GH
註2：TJC: 觸痛關節數，SJC: 腫脹關節數，ESR: 紅血球沉降速率 (單位為mm/h)，GH: 在100 mm圖像模擬量表中所呈現的整體健康狀態 (general health status)
(3)標準疾病修飾抗風濕病藥物 (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARD) 療法失敗：
病患曾經接受至少兩種DMARDs (methotrexate為基本藥物，另一藥物必須包括肌肉注射之金劑、hydroxychloroquine、sulfasalazine、d-penicillamine、azathioprine、leflunomide、cyclosporine中之任何一種) 之充分治療，而仍無明顯療效。(93/8/1)
Ⅰ.充分治療的定義：(100/12/1)
i.DMARDs藥物治療時間須符合下列條件之一：
(i)必須至少6個月以上，而其中至少2個月必須達到 (附表十四) 所示標準目標劑量 (standard target dose)。
(ii)DMARDs藥物合併使用prednisolone 15 mg/day治療，須至少3個月以上，而其中至少2個月DMARDs藥物必須達到 (附表十四) 所示標準目標劑量 (standard target dose)。(100/12/1)
ii.若病患因DMARDs藥物毒性無法忍受，以致無法達到上項要求時，DMARDs劑量仍需達 (附表十四) 所示治療劑量 (therapeutic doses) 連續2個月以上。
Ⅱ.療效的定義：(93/8/1、98/3/1)
DAS28總積分下降程度大於等於(≧)1.2，或DAS28總積分小於3.2者。
(4)需排除使用的情形 (93/9/1、106/11/1)
應參照藥物仿單，重要之排除使用狀況包括 (以下未列者參照仿單所載)：
Ⅰ.懷孕或正在授乳的婦女 (certolizumab除外) (106/11/1)
Ⅱ.活動性感染症之病患
Ⅲ.具高度感染機會的病患，包括：
i.慢性腿部潰瘍之病患
ii.未經完整治療之結核病的病患（包括潛伏結核感染治療未達四週者，申請時應檢附潛伏結核感染篩檢紀錄及治療紀錄供審查）。(102/1/1)
iii.過去12個月內曾有感染性關節炎者
iv.有人工關節感染，若該人工關節未除去前，不可使用
v.頑固性或復發性的胸腔感染症
vi.具有留置導尿管者
Ⅳ.惡性腫瘤或癌前狀態之病患 （但不包括已經接受過充分治療達10年以上的惡性腫瘤）
Ⅴ.多發性硬化症 (multiple sclerosis)
(5)需停止治療的情形 (93/8/1、93/9/1)
如果發生下列現象應停止治療：
Ⅰ療效不彰
Ⅱ不良事件，包括：
i.惡性腫瘤
ii.該藥物引起的嚴重毒性
iii.懷孕 (暫時停藥即可)
iv.嚴重的間發性感染症 (暫時停藥即可)
7.轉用其他成分生物製劑之條件：
(1)使用生物製劑治療後有療效，但因方便性欲改用給藥頻率較少者或無法忍受副作用者，可轉用相同藥理機轉之生物製劑。
(2)使用生物製劑治療後療效不彰，不可轉用相同藥理機轉之其他成分生物製劑。
8.減量及暫緩續用之相關規定：(102/4/1)
(1)減量時機：使用2年且已達疾病緩解(DAS28＜ 2.6)超過6個月。(108/5/1)
(2)減量方式：
病患使用生物製劑2年後，申請續用之事前審查時，應依據患者個別狀況提出符合醫理之治療計畫，並敘明開始減量至1年後暫緩續用之減量方式。減量方式可為減少每次使用劑量或延長給藥間隔。
(3)減量期間若符合以下所有條件，得申請回復減量前之使用量，下次再評估減量之時機為1年後：
Ⅰ.與減量前比較，DAS28總積分上升程度＞ 1.2。
Ⅱ.ESR＞ 25mm/h。
Ⅲ.與減量前比較，ESR上升程度＞ 25%。
(4)因使用一種生物製劑治療後療效不彰，而轉用另一種不同藥理機轉之生物製劑，以轉用後者之起始日重新計算2年後開始減量之時機。但因方便性考量或無法忍受副作用而轉用相同藥理機轉之生物製劑，轉用前後所使用生物製劑之期間均應計入。
(5)暫緩續用時機：開始減量1年後暫緩續用。
(6)至101年12月31日止，已申請使用逾2年者，於下次申報時即須依規定評估是否需減量。
9.暫緩續用後若疾病再復發，重新申請使用必須符合以下條件：(102/1/1)
(1)生物製劑暫緩續用後，必須持續接受至少2種DMARDs藥物之治療（methotrexate為基本藥物，另一藥物必須包括肌肉注射之金劑、hydroxychloroquine、sulfasalazine、d-penicillamine、azathioprine、leflunomide、cyclosporine中之任何一種），其中methotrexate至少2個月以上必須達到當初申請生物製劑時所使用之劑量。
(2)DAS28總積分上升程度＞ 1.2。(102/4/1)
◎附表十三：全民健康保險類風濕關節炎病患28處關節疾病活動度(Disease Activity Score, DAS 28)評估表
◎附表十四：全民健康保險疾病修飾抗風濕病藥物(DMARDs)之標準目標劑量暨治療劑量表
◎附表十五：全民健康保險類風濕關節炎使用生物製劑申請表(106/11/1)
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| 注意事項 |
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對於肌酸酐清除率< 30毫升/分鐘的病人，不建議使用Olumiant。懷孕期間禁用Olumiant。在治療期間和治療後至少1週內，具有生育能力的女性必須使用有效的避孕措施。如果病人在服用Olumiant期間懷孕，應告知病人此藥物對於胎兒的潛在風險。
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| 藥品保存方式 |
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儲存於30℃以下。
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