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Valganciclovir
2-[(2-amino-6-oxo-3,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl (2S)-2-amino-3-methylbutanoate
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Valganciclovir為具L-valyl ester基之ganciclovir前驅物，口服後經腸道及肝臟之酯水解酵素快速轉變為ganciclovir。Ganciclovir為2’-deoxyguanosine之合成類似物，於體外及體內中可抑制疱疹病毒複製；對其敏感之人體病毒包括人類巨細胞病毒(HCMV)、單純疱疹病毒第一型及第二型(HSV-1及HSV-2)、人類疱疹病毒第六、第七、第八型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)、非洲淋巴細胞瘤病毒 (EBV)、水痘病毒(VZV)、B型肝炎病毒。
於巨細胞病毒感染之細胞中，ganciclovir一開始藉由病毒蛋白激酶(UL97)磷酸化為ganciclovir monophosphate。細胞內之激酶使其進一步磷酸化為ganciclovir triphosphate之後，再於細胞內緩慢代謝。其機轉有發生於單純疱疹病毒及人類巨細胞病毒感染之細胞中，且移除細胞外之ganciclovir後，半衰期分別為18及6至 24小時。因為磷酸化作用大量仰賴病毒激酶，故磷酸化作用會優先地發生於病毒感染之細胞。
Ganciclovir之抑制病毒活性乃藉由抑制病毒之DNA合成，包括：(a)競爭性抑制deoxyguanosine-triphosphate藉由病毒DNA 聚合酶而併入DNA內，及(b) ganciclovir triphosphate併入病毒DNA內而終止或限制其DNA之進一步延展。在體外試驗中典型的抗巨細胞病毒之IC50為0.08 μM(0.02微克/毫升)至14 μM (3.5 微克/毫升)。
Valcyte臨床上的抗病毒效果已於新診斷為巨細胞病毒視網膜炎之愛滋病病人中獲得證實(臨床試驗WV15376)。巨細胞病毒散布(shedding)由剛進入試驗46% 的病人(32/69)減少至經Valcyte治療四周後的7% (4/55)。
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| 適應症 |
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1. 用於治療愛滋病患者罹患巨細胞病毒視網膜炎(CMV retinitis)。
2. 可用於預防接受固體器官移植患者中，具有發生巨細胞病毒疾病之高危險性族群(捐贈者血清巨細胞病毒陽性/受贈者血清巨細胞病毒陰性[(D+/R-)])。
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| 用法用量 |
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Valcyte 為口服服用，且應與食物一起服用。
Valcyte 會快速、廣泛轉變為活性成分ganciclovir。
由Valcyte 轉變為ganciclovir 後，其生體可用率高於口服ganciclovir的10倍。 Valcyte膜衣錠的劑量及服用方式需嚴密遵守如下之建議。
成人
巨細胞病毒視網膜炎(CMV retinitis)之起始治療
對於治療活性巨細胞病毒視網膜炎(CMV retinitis)，建議劑量為900毫克，一天二次，總療程為21天。延長起始治療療程可能會增加骨髓毒性。
巨細胞病毒視網膜炎(CMV retinitis)之維持性治療
對於起始治療療程後，或非活性巨細胞病毒視網膜炎之病人，建議劑量為900 毫克，一天一次。若病人之視網膜炎情況惡化可以重複起始治療療程。(參閱巨細胞病毒視網膜炎(CMV retinitis)之起始治療)
維持治療的時間應依個別情況判定。
預防器官移植病人發生巨細胞病毒疾病
對於腎移植病人，於接受移植後10天內開始，一直使用到移植後200天，其建議劑量為900毫克，ㄧ天一次。對於接受除了腎移植以外的固體器官移植之病人，於接受移植後10天內開始，一直使用到移植後100天，其建議劑量為900毫克，一天一次。
Valcyte不建議使用於小孩。
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| 藥動力學 |
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吸收
Valganciclovir為ganciclovir前驅物，於胃腸道吸收良好，並於腸壁及肝臟快速代謝為ganciclovir。由口服valganciclovir轉變為ganciclovir之生體可用率約為 60%。Valganciclovir之全身性暴露量屬短暫且量少，其AUC24及Cmax分別約為 ganciclovir之1%及3%。當與食物一同服用valganciclovir建議劑量900毫克時，其平均ganciclovir AUC24 及Cmax皆增加(各約增加30%及14%)。因此，Valcyte®建議與食物一起服用。
分佈
因為valganciclovir可快速轉為ganciclovir，valganciclovir與蛋白結合作用尚未被發現。靜脈注射ganciclovir後，其穩定狀態之分佈體積為0.680 ± 0.161升/公斤。靜脈注射ganciclovir之分佈體積與體重相關，其穩定態分佈體積數值介於 0.54-0.87 L/kg之間。Ganciclovir可滲透至腦脊液。Ganciclovir濃度為0.5至51 μg/mL時其血漿蛋白質結合率為1-2%。
代謝
Valganciclovir僅快速水解代謝為ganciclovir，並無測得其他代謝物的產生。 Ganciclovir本身代謝程度不顯著。
排除
口服valganciclovir後，藥物會快速水解為ganciclovir。Ganciclovir經由腎小球過濾及腎小管主動分泌作用而自全身循環排除。腎功能正常病人經由靜脈注射給藥後，在24小時內會有超過90%未代謝之ganciclovir出現於尿液中。腎功能正常病人其valganciclovir在達到最高血漿濃度後會以0.4小時至2.0小時的半衰期降低。這些病人之ganciclovir濃度會以3.5小時至4.5小時的半衰期降低，與直接經由靜脈注射給予ganciclovir後所觀察到的相似。
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| 副作用 |
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最嚴重和常見藥物不良反應為血液反應，包括嗜中性白血球減少症、貧血和血小板減少症。
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| 交互作用 |
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Ganciclovir與血漿蛋白結合僅約1-2%，並無結合部位置換之藥物交互作用發生。
Imipenem-cilastatin：有報告指出同時服用imipenem-cilastatin及ganciclovir之病患發生抽搐現象。除非二者同時服用之潛在療效大於潛在危險，否則不應該併用。
Probenecid：Probenecid與口服ganciclovir同時服用可能導致有統計學上有意義的降低ganciclovir之腎清除率(20%)，及增加暴露比率 (40%)。此交互作用係由腎小管排除之競爭作用導致。因此同時服用probenecid 及Valcyte®病患，需嚴密監測其ganciclovir之毒性。
Zidovudine：當zidovudine給予口服ganciclovir之病患時，會小幅度、但具有統計學上有意義的增加zidovudine之AUC (17%)。當zidovudine及ganciclovir併用時，ganciclovir濃度也會有不具統計意義的降低趨勢。然而，zidovudine及ganciclovir都有可能導致白血球減少及貧血,所以某些病患無法忍受同時併用全劑量藥物之療程。
Didanosine：Didanosine併用ganciclovir(包括靜脈注射及口服)時，didanosine血漿濃度會一併上升。據觀察，每天口服ganciclovir 3 g及6 g，didanosine之AUC會增加84%至124%。同樣的，當每天靜脈注射ganciclovir 5 mg/kg及10 mg/kg時，didanosine的AUC會增加38%至67%。因為didanosine劑量排除百分比增加，此上升現象無法以腎小管分泌之競爭作用解釋。此上升現象可能起因於生體可用率增加或代謝降低。雖然ganciclovir濃度並無臨床的顯著影響，然而，血漿中的ganciclovir會使didanosine的血漿濃度上升，故需小心密集監測didanosine毒性。
Mycophenolate mofetil：根據口服建議劑量mycophenolate mofetil (MMF)及靜脈注射ganciclovir的單一劑量研究及已知腎功能受損對MMF 及 ganciclovir的藥物動力學影響，預期若同時服用這些藥品（具潛在腎小管競爭作用），將會導致phenolic glucuronide of mycophenolic acid (MPAG)及 ganciclovir濃度上升。但預期mycophenolic acid (MPA) 的藥物動力學性質並無實質上改變，故MMF劑量並不需要調整。腎功能不全病患若同時服用MMF 及ganciclovir，需觀察ganciclovir之建議劑量，且需小心監測病患情況。
Zalcitabine：Zalcitabine會使口服ganciclovir之AUC0-8增加13%。其他被評估之藥物動力學參數並無統計學上顯著的改變。除此之外，與口服ganciclovir同時併用時，雖曾觀察到口服ganciclovir之排除速率常數小幅度增加，但zalcitabine之藥物動力學性質並不具臨床上相關的改變。
Stavudine：當stavudine與口服ganciclovir同時併用時，並無統計學上顯著之藥物動力學交互作用。
Trimethoprim：Trimethoprim在統計學上會顯著降低口服ganciclovir之腎清除率約16.3%，同時伴隨顯著降低排除速率及增加15%的半衰期，然而，AUC0-8 及 Cmax並無影響，所以這些改變，不可能具臨床上之顯著意義。當與口服ganciclovir併用時，唯一統計上顯著改變trimethoprim藥動學參數的是Cmin增加12%。 然而，這不具臨床上的意義，因此不需調整劑量。
Cyclosporin：基於比較cyclosporin之最低濃度，ganciclovir並無影響cyclosporin之藥物動力學性質。然而，於開始服用ganciclovir後，曾觀察到最大血清肌酸酐增加的一些證據。其他潛在的藥物交互作用
當與ganciclovir同時服用其他具骨髓抑制作用或可能導致腎損害之藥物時，其毒性可能上升。（例如：dapsone、pentamidine 、flucytosine 、vincristine 、 vinblastine、 adriamycin、amphotericin B、nucleoside analogues 及 hydroxyurea）。因此，唯有其潛在療效大於潛在危險時，這些藥品才可考慮與valganciclovir同時併用。
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| 禁忌 |
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禁用於已知對valganciclovir、ganciclovir或此產品的任何賦形劑會
過敏之病人。
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| 注意事項 |
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在以Valcyte®（和ganciclovir）治療的病患中，曾觀察到有嚴重白血球減少症、嗜中性球減少症、貧血、血小板減少症、全血球減少症、骨髓抑制毒性和再生不良性貧血之現象。若病患之嗜中性白血球絕對計數小於500 cells/μl或血小板小於25000/μl 或血紅素小於8 g/dl不應該開始治療。
Valcyte®不建議使用於小孩。
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| 警語 |
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因此使用Valcyte®需考量到其可能對人類具有潛在致畸胎性及致癌性而導致出生兒缺陷及癌症發生
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使用Valcyte®亦需考量其可能會造成具短暫或永久抑制精子形成的作用。
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| 藥品保存方式 |
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請儲存於30°C以下。
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