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Ruxolitinib
(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Ruxolitinib 是一種具有選擇性的Janus 激酶(JAKs) JAK1 與JAK2 的抑制劑( 對JAK1 與JAK2 酵素的IC50值分別為3.3 nM 與2.8 nM)。這些激酶可媒介許多對造血作用及免疫功能極為重要之細胞激素與生長因子的傳遞作用。JAK 傳遞作用涉及STATs ( 訊息傳導與轉錄活化因子) 被喚至細胞激酶受體、進而活化STATs、接續的STATs 進到細胞核內聚集，從而產生調節基因表現的作用。JAK-STAT 路徑失調會引發多種癌症，並會增強惡性腫瘤細胞的增生能力與存活能力。
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| 適應症 |
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1. 適用於治療International Working Group (IWG) Consensus Criteria 中度風險-2或高風險之骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維化。
2. 適用於接受hydroxyurea治療後有抗藥性或無耐受性的真性紅血球增多症患者。
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| 用法用量 |
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血球計數：在開始使用 Jakavi 治療前應先進行血球計數檢測 ( 包含白血球分類計數 )。
應每2-4 週監測一次全血球計數，直到劑量穩定為止，之後亦應視臨床需要進行檢測。
起始劑量 對血小板計數介於 100,000 和 200,000/mm3 之間的病人，Jakavi 的建議起始劑量為15毫克每日口服兩次，對血小板計數 >200,000/mm3 的病人則為20 毫克每日兩次。對血小板計數介於 50,000 和 100,000/mm3之間的病人，由於現有的資料有限，因此無法提供起始劑量方面的建議。這類病人的最高建議起始劑量為5 毫克每日兩次，之後並應小心調整劑量。
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| 藥動力學 |
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吸收
Ruxolitinib 在生物藥劑學分類系統中屬於第1 類藥物，亦即具有高通透性、高溶解性及快速分解的特性。
在臨床研究中，ruxolitinib 在口服投予後很快就會被吸收進入體內，並會於投藥後1 小時左右達到最高血中濃度(Cmax)。
分佈
穩定狀態下的平均表面分佈體積，骨髓纖維化患者為72 升，個體間差異為29.4%，真性紅血球增生症患者為75 升，個體間差異為22.6%。
生物轉化/ 代謝
體外研究顯示，CYP3A4 是負責ruxolitinib 代謝的主要酵素 (>50%)，少部分藉由CYP2C9 代謝。在人體內，原形化合物是主要的存在成分，約相當於循環中之藥物相關物質的60%。
排除
對健康成人受試者投予單劑口服[14C] 標記的ruxolitinib 之後發現，其排除主要都是透過代謝系統，有74%的放射活性會排入尿液，有22% 是經由糞便排出體外。在排出體外的總放射活性中，未改變之原形藥物所佔的比例低於1%。Ruxolitinib 的平均排除半衰期約為3 小時。
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| 副作用 |
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貧血、瘀傷、頭暈、頭痛。
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| 交互作用 |
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會導致ruxolitinib 的血中濃度上升的製劑
強效型CYP3A4 抑制劑：在連續4 天每天投予兩次200 毫克ketoconazole ( 一種強效型CYP3A4 抑制劑) 的健康受試者中，Jakavi 的AUC 會升高91%，半衰期也會從3.7 小時延長至6.0 小時。
當與強效型CYP3A4 抑制劑合併投予時，Jakavi 的每日總劑量應降低約50%。
應嚴密監測患者是否出現血球低下的現象，並依據安全性與療效的表現調整劑量。
弱或中效型CYP3A4 抑制劑：在連續4 天每天投予兩次500 毫克erythromycin ( 一種中效型CYP3A4 抑制劑) 的健康受試者中，Jakavi 的AUC 會升高27%。
與弱效或中效型CYP3A4 抑制劑( 如erythromycin) 合併投予時，並不建議調整Jakavi 劑量。
在開始使用中效型CYP3A4 抑制劑時，應嚴密監視患者是否出現血球低下的現象。中效CYP2C9 及CYP3A4 雙重抑制劑( 例如：Fluconazole)：根據電腦模擬，併用200 及400 毫克的fluconazole 時，ruxolitinib 的AUC 預計分別會增加2.9 及4.3 倍。因此當併用CYP2C9 及CYP3A4 的雙重抑制劑時，建議將劑量減半。使用Jakavi 時，應避免同時使
用每日劑量大於200 毫克的fluconazole。
CYP3A4 誘導劑：在開始使用CYP3A4 誘導劑時，並不建議調整Jakavi 劑量。但在合併治療期間，如果治療效果有減弱的現象，可考慮逐步提高Jakavi 的劑量。
在連續10 天每天投予一次600 毫克rifampin ( 一種強效型CYP3A4 誘導劑) 的健康受試者中，投予單次劑量之Jakavi 後所達到的AUC 會降低71%，半衰期也會從3.3 小時縮短至1.7 小時。和原成分相比較，活性代謝物的相對含量有增加的現象。
P- 醣蛋白與其它轉運體：將Jakavi 和會與P-gp 及其它轉運體發生交互作用的物質合併投予時，並不建議調整劑量。
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| 禁忌 |
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對活性成分或任一賦形劑過敏。
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| 給付規定 |
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9.55.Ruxolitinib(如Jakavi)：(105/10/1、113/3/1)
1.用於治療International Working Group(IWG) Consensus Criteria中度風險-2或高風險之骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維化等疾病所造成脾臟腫大(symptomatic splenomegaly)及/或其他相關全身症狀且不適於接受幹細胞移植的病人(stem cell transplantation)。
(1)需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以6個月為限，送審時需檢送影像資料及症狀改善之病歷紀錄，每6個月評估一次。
(2)用藥後，若沒有減少脾臟體積【(在增加脾臟長度與基期相較達40%(約為脾臟體積增加達25%)】且沒有明確的疾病相關之症狀改善，則不予同意使用。
(3)Jakavi 5mg每日限最多使用4粒，Jakavi 15mg或20mg每日限最多使用2粒，且其5mg不得與15mg或20mg併用。
2.移植物抗宿主疾病，限用Jakavi 5mg，每日最多使用4 粒。(113/3/1)
(1)用於治療12歲以上之青少年及成人，且先前曾接受皮質類固醇(corticosteroids)後反應不佳的第2級(含)以上急性移植物抗宿主疾病(acute graft-versus-host disease,GvHD)病人。
Ⅰ.首次治療，可免事前審查，以28天為限，但須於病歷記載診斷、嚴重度評估以及先前藥物治療反應評估。若使用後疾病持續進展，即不得再使用。
Ⅱ.續用時需經事前審查核准後使用，限續申請一次並以2個月為限，申請時須檢附先前治療處方紀錄及療效評估。用藥後，若有疾病持續進展，則應停藥。
Ⅲ.使用總療程以3個月為上限。
Ⅳ.若後續轉變為慢性移植物抗宿主疾病（chronic GvHD）時，需依慢性移植物抗宿主疾病之給付規定申請。
Ⅴ.先前曾接受皮質類固醇（corticosteroids）後反應不佳需符合以下任一條件：
?.≧1mg/kg/day methylprednisolone (or equivalent prednisone dose) 3天後，疾病仍持續進展。
?.≧1mg/kg/day methylprednisolone (or equivalent prednisone dose) 開始的5天後未見改善。
?.發生皮質類固醇依賴性：在逐漸調降皮質類固醇期間，無法將methylprednisolone (or equivalent prednisone dose)劑量調降<0.5mg/kg/day維持至少7天。
?.發生皮質類固醇不耐受性：初始治療後，發生CTCAE G3之嚴重不良反應情形。
(2)用於治療12歲以上之青少年及成人，且先前曾接受皮質類固醇(corticosteroids)後反應不佳的慢性移植物抗宿主疾病(chronic graft-versus-host disease,GvHD)病人。
Ⅰ.限用於發生肺部之慢性移植物抗宿主疾病，須同時符合下列條件:
?.肺功能檢查之FEV1<80%。
?.檢附CT報告帶有 air trapping, small airway thickening或bronchiectasis 等肺部侵犯的表徵。
Ⅱ.需經事前審查核准後使用。
Ⅲ.第一次療程為3個月，續用申請之療程以3個月為限，送審時需檢送療效評估，每3個月評估一次。用藥後，若有疾病持續進展，則不予同意使用。
Ⅳ.使用總療程以24個月為上限。
Ⅴ.先前曾接受皮質類固醇（corticosteroids）後反應不佳需符合以下任一條件：
?.每日施用 ? 0.5 mg/kg/day prednisone 治療至少7天後，疾病仍持續進展。
?.每日平均施用 ? 0.5 mg/kg/day prednisone (或隔日?1 mg/kg) ，治療至少1個月後，疾病仍未改善。
?.發生皮質類固醇依賴性：在逐漸調降皮質類固醇期間，無法將劑量調降至每日0.25 mg/kg 以下維持至少7 天。
?.發生皮質類固醇不耐受性:初始治療後，發生 CTCAE G3 嚴重不良反應之情形。
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| 注意事項 |
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血球計數降低
使用Jakavi 治療可能會引發血液學不良反應，包括血小板低下、貧血及嗜中性白血球低下。在開始使用治療前應先進行全血球計數檢測。
觀察結果顯示，開始治療時之血小板計數偏低(<200,000/mm3) 的患者較可能在治療期間出現血小板低下的現象。
血小板低下的症狀一般都具有可逆性，且通常在降低劑量或暫時停用Jakavi 之後便可獲得控制。不過，如果臨床顯示有必要，也可能須輸注血小板。
出現貧血現象的患者可能會需要輸血。對出現貧血現象的患者，亦可能要考慮調整劑量或暫時停用 。
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| 飲食提示 |
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服藥期間，請勿吃葡萄柚或喝含葡萄柚汁的飲料。
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| 過量處理 |
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目前對Jakavi 使用過量並無任何已知的解毒劑。曾投予單劑高達200 毫克顯示仍在可接受之急性耐受性的範圍之內。重複投予高於建議劑量會伴隨出現骨髓抑制作用增強的現象，包括白血球減少、貧血及血小板低下。應施以適當的支持性治療。
一般並不認為血液透析會加速Jakavi 的排除。
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| 藥品保存方式 |
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應儲存於30°C 以下。
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