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Tolvaptan
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Tolvaptan 是一種具有特別阻斷腎元遠端部分之V2 受體與精胺酸血管增壓素(AVP)結合的血管增壓素拮抗劑。Tolvaptan 對人類V2 受體的親和力為天然AVP 的1.8 倍。
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| 適應症 |
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適用於自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD)且eGFR大於25mL/min/1.73m2之慢性腎臟病成人患者，已出現病情迅速惡化跡象，用以延緩自體顯性多囊性腎臟病之囊泡的生長及腎功能的惡化。
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| 用法用量 |
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Tolvaptan治療必須在專精於ADPKD控制之醫師監督，且徹底瞭解tolvaptan治療風險(含肝毒性及監測要求)的情況下開始，並應進行監測。
劑量
Jinarc每日投與兩次，以45mg + 15mg、60mg + 30mg或90mg + 30mg之兩種劑量給藥(split dose regimen)。
早晨的一劑應在早餐的30分鐘前服用，每天的第二劑可在進食或非進食時服用，此等分割劑量給藥的每日總劑量為60、90或120mg。
劑量調整
起始劑量為每日60mg tolvaptan，以45mg + 15mg之兩種劑量給藥(睡醒時、早餐前服用45mg，8小時後服用15mg)，若可耐受，則可將劑量調高至每日90mg的 tolvaptan，以兩種劑量給藥(60mg + 30mg)，並隨後調高至目標劑量，每日120mg的 tolvaptan，以兩種劑量給藥(90mg + 30mg); 惟每一次劑量調整階段 ，應至少間隔一週。
給藥方法
經口服用。
錠劑無須咀嚼，直接搭配一杯水吞服即可。
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| 藥動力學 |
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吸收
在口服後，tolvaptan 會迅速吸收，大約在服藥後2 小時會出現最高血漿濃度，tolvaptan的絕對生體可用率大約為56%。
Tolvaptan 與高脂肪餐一起服用，會使tolvaptan 的最高血漿濃度升高達2 倍，但是AUC無變化，即使尚未知此結果的臨床相關性，但是為避免出現早晨一劑的最大暴露量增加的不必要風險，早晨的一劑應在空腹條件下服用。
分佈
在口服單劑大於或等於300mg 後，最高血漿濃度會達高原期，可能是因為吸收飽和而造成，Tolvaptan 會與血漿蛋白可逆性結合(98%)。
生物轉化(Biotransformation)
Tolvaptan 幾乎大部分皆是在肝臟中經由CYP3A 代謝，Tolvaptan 是一種弱CYP3A4 受質，不會產生任何抑制活性。
體外試驗顯示tolvaptan 對CYP3A 無抑制活性，在血漿、尿液及糞便中鑑定出的14 種代謝物中，僅有一種未經由CYP3A 代謝。僅氧代丁酸代謝物的總血漿放射活性超過10%，其他所有代謝物的濃度皆低於tolvaptan。
Tolvaptan 代謝物幾乎不會影響tolvaptan 的藥理作用；相較於tolvaptan，所有代謝物對人類V2 受體均不具有或僅具有微弱拮抗劑活性。末端排除半衰期(terminal elimination half-life)大約為8 小時，且服用第一劑tolvaptan 後即可測得穩定狀態濃度。
排除
少於1%的tolvaptan 以未變化的狀態下，經由尿液排泄。在放射性標示tolvaptan 實驗中顯示，在尿液中可回收40%的放射活性，在糞便中則可回收59% ，而原型tolvaptan 大約佔放射活性的32%，表示tolvaptan 是血漿中僅有的微量成分(minor component)(3%)。
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| 副作用 |
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最常通報不良反應為口渴、多尿症、夜尿症及頻尿症。
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| 交互作用 |
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CYP3A 抑制劑
在與中效CYP3A 抑制劑(例如amprenavir、aprepitant、atazanavir、ciprofloxacin、crizotinib、darunavir/ritonavir、diltiazem、erythromycin、fluconazole、fosamprenavir、imatinib、verapamil)或強效CYP3A 抑制劑(例如itraconazole、ketoconazole、ritonavir、clarithromycin)之藥品併用時，tolvaptan 的暴露量會增加。
在同時給予tolvaptan 與ketoconazole，會造成tolvaptan 的時間-濃度曲線下面積(AUC)增加440%，且最高血漿濃度(Cmax)會增加248%。
在同時給予tolvaptan 與葡萄柚汁(一種中至強效CYP3A 抑制劑)，則會使tolvaptan 的最高血漿濃度(Cmax)倍增。
建議在治療服用中或強效CYP3A 抑制劑的患者時，調降tolvaptan 的劑量，且必須謹慎監控服用中或強效CYP3A 抑制劑的患者，尤其是抑制劑的服用
次數超過每日一次時，更應注意。
CYP3A 誘導劑
在與強效CYP3A 誘導劑(例如rifampicin)之藥品併用時，將會減少tolvaptan 的暴露量及療效。在同時給予tolvaptan 與rifampicin，會使tolvaptan 的Cmax 及AUC 降低大約85%，因此，應避免併用tolvaptan 與強效CYP3A 誘導劑(例如rifampicin、rifabutin、rifapentin、phenytoin、carbamazepine 及聖約翰草)。
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| 禁忌 |
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1. 對有效成分或所列之任一種賦形劑或benzazepine 或benzazepine 衍生物過敏。
2. 在開始治療之前，出現符合永久停用tolvaptan規定的肝臟酵素升高及/或肝臟損傷徵候或症狀 。
3. 無尿。
4. 體液缺乏。
5. 高血鈉症。
6. 無法感知或反應口渴。
7. 懷孕。
8. 哺乳。
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| 給付規定 |
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2.13.2.Tolvaptan (如Jinarc)( 108/7/11)：
1.限腎臟專科醫師處方，須經事前審查核准後使用，每日至多使用2粒，每年檢附評估資料重新申請。
2.限用於已出現病情迅速惡化跡象之第 3 期慢性腎臟病的18-50歲自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD) 患者，且腎臟影像呈雙側/瀰漫性水泡，病情須符合下列至少一項：
(1)一年之內eGFR下降≧5.0 mL/min/1.73 m2 或五年內eGFR每年下降≧2.5mL/min/1.73 m2，且排除其它如脫水、藥物、感染、阻塞等原因所致。
(2)htTKV符合Mayo分期1C-1E disease
3.病患開始使用tolvaptan前，確認下列條件及病史：
(1)用藥前肝功能正常
(2)血清尿酸濃度控制在7mg/dL或以下
(3)沒有青光眼或經眼科醫師證明眼壓控制良好
(4)沒有皮膚腫瘤的病史
(5)沒有電解質異常
(6)排除懷孕、哺乳、脫水、尿路阻塞、及肝臟損傷病史
4.出現下列情況時停用tolvaptan：
(1)在藥物調整後，肝功能指數仍高於上限三倍
(2)在使用tolvaptan一年後，eGFR下降仍≧5mL/min/1.73 m2
(3)有明顯副作用以致有危害健康的疑慮時
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| 注意事項 |
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1. 早晨的一劑Jinarc應在早餐的30分鐘前服用，每天的第二劑可在進食或非進食時服用。飲水能力或水的可近性受限時，必須中斷治療，且嚴禁搭配葡萄柚汁服用tolvaptan，必須指導患者充分飲水或其他含水液體。
2. 在同時給予tolvaptan與葡萄柚汁(一種中至強效CYP3A抑制劑)，則會使tolvaptan的最高血漿濃度(Cmax)倍增。
3. 水的可近性 Tolvaptan可能會引起水分流失的相關不良反應，例如口渴、多尿症、夜尿症及頻尿症，因此，患者必須可飲水(或其他含水液體)且能飲用足量的前述液體。必須指導患者在剛出現口渴跡象時飲水或其他含水液體，以免極度口渴或脫水。 此外，患者必須在睡前飲用1-2杯液體(無論是否感到口渴)，並在夜間每一次出現夜尿症之後補充液體。
4. 尿液流徑(urinary outflow)阻塞 必須確保尿排出量。尿液流徑部分阻塞之患者(例如:前列腺肥 大或排尿障礙)會增加發生急性尿滯留的風險。
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| 飲食提示 |
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飲水能力或水的可近性受限時，必須中斷治療，且嚴禁搭配葡萄柚汁
服用tolvaptan，必須指導患者充分飲水或其他含水液體。
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| 警語 |
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特異性肝毒性(idiosyncratic hepatic toxicity)的風險 Jinarc (tolvaptan)與血中丙胺酸及天門冬胺酸轉胺酶(ALT及AST)特異性升高以及偶爾伴隨總膽紅素(BT)升高有關。 在開始治療之前，先進行肝臟轉胺酶及膽紅素的抽血檢查，且接下來18個月是持續每個月檢查一次，之後為每3個月定期檢查一次。若在開始治療之前，患者的ALT、AST或BT濃度異常符合永久停藥標準，則禁用tolvaptan。如果出現臨床上明顯的肝毒性時，應中斷或停止Jinarc治療。
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| 過量處理 |
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針對疑似tolvaptan 過量患者，建議評估其生命徵象、電解質濃度、心電圖及體液狀態，且在排水作用消退之前．必須適量補充水分及/或電解質。由於tolvaptan 對人類血漿蛋白具有高結合力(>98%)，因此可能無法經由透析將其有效去除。
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| 藥品保存方式 |
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儲存於25℃以下。原包裝儲存，以防止光線照射及受潮。
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