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Lenalidomide
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Lenalidomide 為thalidomide 的類似物，具免疫調節、抗血管新生及抗腫瘤新生的特質。於體內試驗，Lenalidomide 抑制多發性骨髓瘤的某些細胞增生並誘發毒殺細胞(apoptosis)。於某些包含多發性骨髓瘤的造血腫瘤模型臨床前體內試驗，Lenalidomide 延遲癌細胞生長。Lenalidomide 免疫調節特性包含活化T 細胞及自然殺手細胞，增加自然毒殺T 細胞的數量，及抑制單核球的促發炎因子(即TNF 與IL-6)。於多發性骨髓瘤細胞，合併使用Lenalidomide 與dexamethasone 會加強抑制細胞增生及誘發毒殺細胞等作用。
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| 適應症 |
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1. 多發性骨髓瘤
Lenalidomide與dexamethasone合併使用可治療先前已接受至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)病人。
2. 骨髓增生不良症候群
在其他治療方式不佳的情況下，Lenalidomide可單獨用於治療IPSS分級為低或中度( Intermediate-1)風險且單獨伴隨染色體5q缺失之骨髓增生不良症候群(MDS)所導致的輸血依賴型貧血之成人病人。
3. 使用限制
本品不適用亦不建議用於治療臨床試驗以外的慢性淋巴細胞白血病。
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| 用法用量 |
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本品應於每天的固定時間服用，可單獨服用或與食物併服。 本藥應整粒以水送服。膠囊不應打開、打破或咀嚼。 1. 多發性骨髓瘤 先前曾接受治療之多發性骨髓瘤建議起始劑量為每日25毫克，以水送服，在28天用藥週期的第1至21天，每日服用1顆25毫克膠囊。而dexamethasone的建議劑量為每日40毫克，在最初的4個用藥週期中，在28天用藥週期的第1至4天、第9至12天、第17至20天每日服用，接下來的用藥週期則只需在28天用藥週期的第1至4天每日服用40毫克。多發性骨髓瘤之其他毒性 經判斷與Lenalidomide 相關的其他第3/4級毒性，應暫停治療，待毒性緩解至第2級以下，由醫師判定以下一個較低劑量恢復治療。 2. 骨髓增生不良症候群 本品的不得使用在ANC<0.5 x 109/L 且/或血小板< 25 x 109/L。建議起始劑量為每日一次10毫克，以28天為用藥週期的第1至21天服用。停止Lenalidomide治療 若病人沒有在初始治療的4個月內出現至少一次輕微紅血球改善反應(呈現減少≥50%的輸血需求，或未輸血之下血紅素增加1g / dl)，則應停止本品治療。 骨髓增生不良症候群之其他三/四級毒性 若病人被診斷出產生與Lenalidomide膠囊相關的其他第3/4級毒性，應暫停治療，待毒性緩解至≤第2級，再由醫師判定給予一個較低劑量恢復治療。
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| 藥動力學 |
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吸收
口服投予Lenalidomide 後，吸收迅速。Lenalidomide 之單次劑量及多次劑量投予多發性骨髓瘤患者之最大血中濃度出現在給藥後的0.5 至6 小時間。lenalidomide 於單次劑量及多次劑量給藥後的藥物動力學特性呈線性，全身暴露量(AUC)及血中最高濃度(Cmax)皆與劑量呈比例增加。建議劑量的多次給藥並無造成藥物蓄積。
Lenalidomide 於腎功能正常或輕度衰竭(CLcr ≥ 60 mL/min)之多發性骨髓瘤患者的全身暴露量相較於年輕健康受試者約高出60%。
同時給予健康受試者Lenalidomide 25 mg 單次劑量及高油脂膳食，會降低吸收的程度，即全身暴露量(AUC)約減少20%及血中最高濃度(Cmax)減少50%。在建立Lenalidomide 療效與安全性的試驗裡，藥物的給予無需考慮進食。Lenalidomide 可與食物併服或單獨使用。
分布
體外實驗顯示，(14C)-lenalidomide 與血漿蛋白結合的比例約為30%。每日給予Lenalidomide 25 mg，Lenalidomide 在精液中的濃度為2 小時(1379 ng/單次射出)及24 小時(35 ng/單次射出)。
代謝
僅Lenalidomide 會進入代謝。人體內循環的物質主要是Lenalidomide 原型。兩個已知代謝物為5-hydroxy-lenalidomide 及N-acetyl-lenalidomide；各別在循環中佔有的量都不到母藥的5%。
排除
主要是經由腎臟排除。以口服方式投與健康受試者[14C]-lenalidomide(25 mg)，10 天內在尿液及糞便觀察到的活性放射劑量分別約為90%及4%。在24 小時內，約有82%活性放射劑量分泌呈lenalidomide。其中Hydroxy-lenalidomide 及N-acetyllenalidomide分別佔分泌量的4.59%及1.83%。lenalidomide 之腎臟清除率超過腎絲球過濾率。Lenalidomide 的平均半衰期，健康受試者為3 小時，多發性骨髓瘤患者為3~5 小時。
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| 副作用 |
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貧血、周邊水腫、便秘、腹瀉、抽筋。
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| 交互作用 |
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同時服用單劑或多劑dexamethasone(40 mg)不會對Lenalidomide(25 mg)多劑量藥動學造成任何臨床相關的影響。體外試驗，lenalidomide 為一個受質但不會與P-gp 抑制劑發生作用。健康自願受試者服用多劑量P-gp 抑制劑(如quinidine 600mg，一日兩次)後，給予Lenalidomide(25 mg)，並不會造成Lenalidomide 血中最高濃度(Cmax)及全身曝藥量(AUC)有臨床顯著增加。給予健康受試者P-gp 抑制劑/受質(temsirolimus 25 mg)及Lenalidomide(25 mg)，並不會顯著改變Lenalidomide，temsirolimus 或其代謝物sirolimus 藥物動力學。
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| 禁忌 |
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1. 若於懷孕期間服用Lenalidomide，可能導致胎兒生長缺陷。
2. Lenalidomide禁用於曾出現對Lenalidomide嚴重過敏(即血管性水腫，史蒂文生氏强生症候群，毒性表皮溶解症)的病人。
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| 給付規定 |
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9.43 Lenalidomide(如Revlimid)：（101/12/1、106/10/1、109/2/1、109/8/1、112/4/1）
1. 先前尚未接受過任何治療且不適用造血幹細胞移植的多發性骨髓瘤患者可使用lenalidomide併用dexamethasone作為第一線治療。開始治療時病患須同時符合下列(1)與(2)的條件：（109/2/1、109/8/1、112/4/1）
(1) 骨髓漿細胞(plasma cells)比例≧10%，或是經切片確認且有≧1顆的plasmacytoma。（112/4/1）
(2) 出現下列任一臨床症狀：（112/4/1）
Ⅰ.腎功能不全：serum creatinine＞2.0mg/dL或estimated GFR (eGFR)＜40 ml/min，且無其他原因可以解釋。
Ⅱ.高血鈣(corrected serum calcium＞11.0 mg/dL或2.75 mmol/L)。
Ⅲ.貧血(Hemoglobin＜10 gm/dL 且無其他原因可以解釋)。
Ⅵ.影像檢查確認之osteolytic bone lesion(s)。
Ⅴ.骨髓漿細胞(plasma cells)比例≧60%
Ⅵ.Serum free light-chain ratio≧100。
(3) 每4個療程重新申請時，須重新評估是否適合接受造血幹細胞移植。若經重新評估為已適合接受造血幹細胞移植者，即須停止Rd之治療。（112/4/1）
2. 與dexamethasone合併使用於先前已接受至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤患者，且需同時符合下列(1)與(2)的條件：（101/12/1、112/4/1）
(1) 具有下列任一疾病惡化的指標： 病患開始治療前須在連續2次評估中均符合同一指標 (但若為plamacytoma 體積增加，或是新產生的bone lesion(s)或新plasmacytoma，則僅需1次評估)：（112/4/1）
Ⅰ.若前一線治療中M component 最低值≧5 g/dL，血清M蛋白需增加≧1 g/dL；若前一線治療中M component最低值＜5 g/dL，血清M蛋白需增加≧0.5g/dL。
Ⅱ.Urine M-protein需增加≧0.2 gm/24Hr，且需較前一線治療中的最低值增加≧25%。
Ⅲ.在non-secretary myeloma 病患，骨髓漿細胞 (plasma cells)之比例絕對值增加≧10%，且需較前一線治療中的最低值增加≧25%。
Ⅳ.新產生的bone lesion(s)或plasmacytoma；且須經病理切片證實。
Ⅴ.Plasmacytoma體積增加≧50%。
Ⅵ.周邊血液中漿細胞比例≧20%或漿細胞絕對值≧2000 cells/μL。
(2) 出現下列任一臨床症狀：（112/4/1）
Ⅰ.新產生的bone lesion(s)或plasmacytoma；且須經病理切片證實。
Ⅱ.Plasmacytoma 體積增加≧50%。
Ⅲ.高血鈣(corrected serum calcium＞11.0 mg/dL 或 2.75 mmol/L)。
Ⅳ.貧血(Hemoglobin 下降幅度≧ 2gm/dL且無其他原因可以解釋)。
Ⅴ.腎功能惡化(eGFR需下降幅度≧25%)，且無其他原因可以解釋。
Ⅵ.出現其他 end-organ dysfunctions。
3.須經事前審查核准後使用，每次申請事前審查之療程以4個療程為限，每4個療程須再次申請。
(1)每天限使用1粒。
(2)使用4個療程後，必須確定paraprotein(M-protein)未上升(即表示對藥物有反應或為穩定狀態)或對部分non-secretory type MM病人以骨髓檢查plasma cell為療效依據，方可繼續使用。
4. 每人終生至多給付24個療程為限（每療程為4週）。（106/10/1、109/2/1、109/8/1、112/4/1）
5. 112年3月31日以前已核定用藥之病人，得經事前審查核准後，使用至總療程上
限（即終生24個療程）或使用期間發生疾病惡化為止。（112/4/1）
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| 注意事項 |
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1. Lenalidomide是thalidomide類似物且嚴禁於懷孕期間使用。
2. 具生育能力女性必須而且在開始接受Lenalidomide治療的4週前、用藥期間、用藥暫停期間、徹底停藥後4星期內，避免懷孕。
3. Lenalidomide會在接受治療之病人的精液出現。接受本品治療的男性不可捐精。
4. 病人服用Lenalidomide期間及停藥後1個月不得捐血，因為血液有可能被給予懷孕婦女而其胚胎不可暴露於Lenalidomide。
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| 警語 |
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畸胎、具血液學毒性 (嗜中性白血球低下症及血小板低下)、深部靜脈血栓與肺部血栓。
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| 過量處理 |
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沒有多發性骨髓瘤患者使用過量的特殊經驗。在健康受試者的劑量範圍試驗，曾有使用達200 mg(給予100 mg一天兩次)及單劑量試驗有些受試者曾使用高達400 mg。搔癢症、蕁麻疹、紅疹及肝臟酵素升高為主要通報的不良反應。臨床試驗期間，劑量限制毒性為嗜中性白血減少及血小板低下。
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| 藥品保存方式 |
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儲存於25℃ 以下。
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