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Cladribine
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Cladribine 是脫氧腺苷的核苷酸類似物，嘌呤環上的氯替代作用，可以避免腺核苷脫氨酶降解cladribine，延長cladribine 前驅物的細胞內滯留時間。因為淋巴細胞內高濃度的脫氧細胞苷激酶(DCK)和相對低濃度的5'-核苷酸酶(5'-NTase)，使 cladribine 在淋巴細胞內特別容易磷酸化為活性三磷酸鹽形式(2-氯脫氧腺苷三磷酸[Cd-ATP])。高DCK 對5'-NTase 的比例有利於累積Cd-ATP，使淋巴細胞特別容易走向細胞死亡。而較低的DCK 對5'-NTase 的比例，則會使其他骨髓衍生細胞相較於淋巴細胞不易被影響。DCK 是cladribine 前驅物轉化為活性三磷酸鹽形式的速率限制酶，會選擇性減少分裂和非分裂的T 細胞、B 細胞。
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| 適應症 |
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MAVENCLAD 適用於治療成年病人的復發型多發性硬化症(臨床上有發作，且前二年有二次復發者)(MS)。
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| 用法用量 |
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劑量
MAVENCLAD 兩年間的建議累積劑量是3.5毫克/公斤，每年給予1.75 毫克/公斤為一次療程。每次療程包括2 個治療週，一個在第一個月的開始，一個在對應治療年份第二個月的開始。每個治療週為期4 或5 天，病人需依體重服用單日劑量10 毫克或20 毫克(一錠或兩錠)
給藥方式
1. MAVENCLAD 是口服使用，須搭配水吞服，不可咀嚼。MAVENCLAD 服用不受食物攝取影響。
2. 由於錠劑未包膜，從泡殼取出後應立即吞服，避免暴露置於檯面或給藥時間超出一般所需。如果錠劑置於檯面上，或者破裂或部分碎片從泡殼中灑出，必須徹底清洗相關區域。
3. 病人拿取錠劑時，雙手必須乾燥，事後應徹底清洗。
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| 藥動力學 |
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吸收
口服給藥後，cladribine 可快速吸收。口服投與10 毫克cladribine 後，cladribine Version: 3.0, Date: 19 Aug2019 第 27 頁，共 55 頁平均最高血漿濃度(Cmax)為22 至29 ng/mL，對應的平均濃度-時間曲線下面積 (AUC)為80 至 101 ng·h/mL (多項研究的算術平均值)。
空腹狀態下口服cladribine 後，達最高血中濃度時間(Tmax)中位數為0.5 小時 (範圍為0.5 至1.5 小時)。與高脂肪食物一起服用時，cladribine 的吸收會延遲 (Tmax 中位數為1.5 小時，範圍為1 至3 小時)，Cmax 降低29% (依據幾何平均數)，但 AUC 維持不變。口服cladribine 10 毫克的生體可用率約40%。
分布
分布體積廣泛，表示組織分布和細胞內吸收良好。研究顯示cladribine 的平均分布體積為480 至490 公升(L)，cladribine 的血漿蛋白質結合率為20%且與血漿濃度無關。
Cladribine 是藉由很多運輸蛋白，包含ENT1、CNT3 和BCRP，進行穿透細胞膜的分布。
排除
依據多項研究的合併族群藥物動力學資料，腎清除率的中位數為22.2 L/h，非腎清除率為23.4 L/h。腎清除率超過腎絲球過濾率，表示cladribine 會經腎小管主動分泌。
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| 副作用 |
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淋巴球減少症及帶狀皰疹。
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| 交互作用 |
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MAVENCLAD 含有hydroxypropylbetadex，可能與其他藥物形成複合物，進而增加藥物的生體可用率(尤其是低溶解度的藥物)。因此，建議在服用cladribine 的治療天數裡，所有其他口服藥物皆與MAVENCLAD 給藥間隔至少3 小時。
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| 禁忌 |
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1. 對cladribine 或賦形劑成分過敏。
2. 感染人類免疫不全病毒(HIV)。
3. 慢性感染(結核病或肝炎)。
4. 免疫不全病人之cladribine 治療，包括接受免疫抑制或骨髓抑制療法的病人。
5. 進行性惡性腫瘤。
6. 中度或重度腎功能不全病人(肌酸酐廓清率每分鐘< 60 毫升)。
7. 懷孕或哺乳。
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| 給付規定 |
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8.2.3.5.cladribine(如Mavenclad)：(101/9/1、102/10/1、109/1/1)
1.限用於雖已接受乙型干擾素或glatiramer治療，相較於前一年度復發率仍不變或反而上升之高度活躍型復發緩解之多發性硬化症病人(highly active relapsing–remitting multiple sclerosis 即 前一年有一次以上復發或是前兩年有兩次以上復發)，但排除使用於：
(1)EDSS (Expanded Disabi1ity Status Scale)大於5.5之患者。
(2)視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)，包括：
Ⅰ有視神經及脊髓發作。
Ⅱ出現下列2 種以上症狀：
i.脊髓侵犯大於3節；
ii.NMO-IgG or Aquaporin-4 抗體陽性；
iii.腦部磁振造影不符合多發性硬化症診斷標準。
2.須經事前審查核准後使用，每年需重新申請，併應提出整個用藥期間的復發情形。(102/10/1)
3.Cladribine限給付兩年。(109/1/1)
4.Fingolimod使用兩年後，年度復發率(average annual relapse)無法減少※時應停止本藥品之治療。(102/10/1、109/1/1)
註：年度復發率無法減少之定義為：
採計使用fingolimod藥物後一年至兩年復發次數之數據 (以最近一年或兩年之復發次數除以1或2來計算)，較諸更先前一年或兩年之年復發率皆無再減少時。(102/10/1)
5.個案在停藥觀察期間復發且為高度活躍型復發緩解之多發性硬化症病人(highly active relapsing– remitting multiple sclerosis可再申請並經事前審查核准後使用。(102/10/1)
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| 注意事項 |
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血液學監測 MAVENCLAD 的作用方式與淋巴細胞數量的減少密切相關，對淋巴球之影響為劑量相關(dose-dependent)。
必須確認淋巴細胞數量：
˙ 第1 年開始MAVENCLAD 治療前。
˙ 第2 年開始MAVENCLAD 治療前。
˙ 在每個治療年開始治療之後的第2 和第6 個月。如果淋巴細胞數量低於500cells/mm³，應主動監測直到數值再次回復。
感染
Cladribine 會降低身體的免疫防禦力，增加感染的可能性。在開始cladribine 治療之前，必須排除人類免疫不全病毒、結核病和肝炎的感染。
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| 過量處理 |
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病人暴露到過量的cladribine 時，必須特別密切監測血液學參數。
MAVENCLAD 過量沒有專用解毒劑，治療方式為仔細觀察、提供適當的支持性
措施，並考慮停用MAVENCLAD。由於細胞內和組織快速地分布且廣泛，血液
透析並無法有效排除cladribine。
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| 藥品保存方式 |
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請儲存於25℃下，原始包裝內，以防受潮。
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