結構式 |
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Riociguat methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl (methyl) carbamate
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UpToDate |
UpToDate 連結
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藥理作用 |
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Riociguat 是一種可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)的刺激物,此酵素是存在於心肺系統中的一種一氧化氮(NO)受體。 當NO 與sGC 結合時,此酵素會催化訊息分子環單磷酸鳥苷(cGMP)的合成。cGMP 在細胞內扮演調節的重要角色,會影響血管張力、增生、纖維化與發炎。 肺高壓與內皮功能異常、一氧化氮合成減少以及NO-sGC-cGMP 途徑刺激不足相關。 Riociguat 有雙重作用機轉。其可穩定NO-sGC 結合,使sGC 對於內源性NO 更為敏感。Riociguat也可藉由另一個與NO 無關的結合位置來直接刺激sGC。Riociguat 能刺激NO-sGC-cGMP 途徑,進而 增加cGMP 的生成並導致血管擴張。 Riociguat 的主要活性代謝物(M1)的活性為riociguat 的1/3 到1/10。
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適應症 |
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肺動脈高血壓(PAH,WHO Group 1):用於治療PAH 的成人病患,以改善運動能力、改善WHO 功能層級並延緩臨床症狀惡化。
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用法用量 |
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成人病患建議劑量 建議起始劑量為1 mg,每日三次。如病患可能無法耐受本品的降低血壓作用,得考慮以0.5 mg 為起始劑量,每日三次。如果病患收縮壓仍持續高於95 mmHg 且沒有低血壓的徵兆或症狀,則將劑量調升增加0.5 mg,每日三次。劑量增加的時間間隔不可短於兩週。劑量可調升到的最高耐受劑量,最多為2.5 mg,每日三次。如果病患在任何時候出現低血壓症狀,將劑量降低0.5mg,每日三次。
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藥動力學 |
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Riociguat 在0.5 至2.5 毫克的藥物動力學呈現劑量等比。在所有劑量間,Riociguat 暴露程度(AUC)的個體間差異約為60%,及個體內的變異約為30%。 吸收與分佈 Riociguat 的絕對生體可用率約為94%。服藥後1.5 個小時內可以觀察到riociguat 血漿濃度峰值。 食物不會影響riociguat 的生體可用率。 達穩定狀態時的分佈體積約為30 公升。人體的血漿蛋白結合率約為95%,主要結合物質為血清白蛋白與α1 酸性醣蛋白。Riociguat 是P-gp 及BCRP 的受質。 代謝與排除 Riociguat 主要是經由CYP1A1、CYP3A、CYP2C8 及CYP2J2 的代謝而排除。主要活性代謝物M1 的形成,是經由CYP1A1 的催化,此過程可被多環芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons)所誘導, 例如燃燒香菸的煙霧中即含有多環芳香烴。M1 再進一步被代謝為不具活性的N-glucuronide。PAH病患的M1 血漿濃度約為riociguat 的一半。 健康受試者在口服放射標記的riociguat 之後,約40%及53%的總放射活性量分別回收出現在尿液及糞便中。數據顯示代謝物及riociguat 原型的排出比例有相當大的變異性,然而在大多數人,其排出劑量的主要組成為代謝物。 PAH 病患的riociguat 平均全身廓清率約為1.8 L/h,健康受試者則約為3.4 L/h。病患的終末排除半衰期約為12 小時,健康受試者約為7 小時。
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副作用 |
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頭痛、消化不良和胃炎、頭暈、噁心、腹瀉、低血壓。
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交互作用 |
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硝酸鹽:Riociguat 2.5 毫克錠劑對於在服用4 與8 小時後所使用的舌下硝酸甘油(0.4 毫克)會加強其降血壓作用。曾報導有病患出現昏厥。 磷酸二酯酶(PDE)-5 抑制劑:在一項探索性交互作用試驗中,7 名接受sildenafil 治療穩定(20 毫克,每日三次)的PAH 病患在使用單一劑量的riociguat (依序給予0.5 毫克與1 毫克)後,血液動 力學顯示加成的作用。在接受sildenafil 治療穩定(20 毫克,每日3 次)及riociguat(1 毫克-2.5毫克,每日3 次)的PAH 病患中,有一例死亡,可能與合併用藥有關,且有高比例病患因低血壓而 停止治療。 Warfarin:同時併用riociguat 及warfarin 不會改變凝血脢原時間。 乙醯水楊酸:同時併用riociguat 及阿斯匹靈不會影響出血時間或血小板的凝集。
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禁忌 |
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1. 懷孕女性使用本品可能會對胎兒造成傷害。因此,本品禁止用於懷孕女性。動物投予本品一致呈現具有致畸胎作用。如果本品於懷孕時被使用,或是病患在服用此藥時懷孕,須告知病患其對胎兒的潛在風險。 2. 本品不得以任何形式與硝酸鹽或一氧化氮生成劑(例如:亞硝酸戊酯)併用。 3. 本品不得與具特異性的PDE-5 抑制劑(例如:sildenafil、tadalafil 或vardenafil)或是非特異性的PDE 抑制劑(例如:dipyridamole 或theophylline)併用。
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給付規定 |
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2.8.2.4.Riociguat(如Adempas)(104/6/1): 1.限用於原發性肺動脈高血壓之治療。 2.需經事前審查核准後使用。 3.每次限用1粒。
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注意事項 |
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胚胎-胎兒毒性 在懷孕期間使用本品可能造成胎兒傷害,故禁止用於懷孕女性。具有生育能力的女性須於開始治療前排除懷孕可能,並建議使用經認可的避孕方式及每個月執行懷孕檢測。 低血壓 本品會降低血壓。對於低血容量、嚴重左心室輸出阻塞、靜態低血壓、自主神經失調、或併用抗高血壓製劑或強效CYP 及P-gp/BCRP 抑制劑治療的病患,應考慮產生症狀性低血壓及缺血的可能。如果病患出現低血壓的徵兆或症狀得考慮降低劑量。
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過量處理 |
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萬一服用過量,應密切監測血壓並給與適當的支持療法。由於血漿蛋白結合率高,riociguat 預期無法藉由透析排除。
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藥品保存方式 |
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儲存溫度不可超過30℃。
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