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Midazolam
8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine
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UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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本品具有安眠和鎮靜作用，其特點是起效快作用持續時間短。它還具有抗焦慮、抗痙攣和肌肉鬆弛的作用。在單劑量和/或多劑量投予後，本品會造成精神運動性功能的損害，但對血液動力學的影響極小。Benzodiazepines的中樞神經作用主要是透過增強抑制性突觸中的GABA受體神經傳導物質所造成。當benzodiazepines存在時，GABA受體對神經傳導物質的親和力通過正向易位(positive allosteric)調節而增強，導致釋出的GABA對突觸後的跨膜氯離子流作用增加。化學上midazolam屬於imidazobenzodiazepine衍生物，雖然其自由基為親脂性，對水的溶解度低，但在imidazobenzodiazepine環狀結構之第二個位置上的鹼性氮，可使本品之活性成份，與酸結合成水溶性鹽基；此特性合併midazolam的快速代謝轉換即為起效快且作用時間短的原因。更由於其毒性低，使midazolam具有較寬廣之治療範圍。靜脈或肌肉注射後，短期內會產生順行性健忘(病患無法記起在該化合物之作用高峰時所發生的事件)。
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| 適應症 |
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知覺鎮靜、急救加護病房鎮靜、手術前給藥、麻醉誘導及維持。
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| 用法用量 |
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知覺鎮靜
診斷或手術前之基礎(知覺)鎮靜，應以靜脈給予本品，劑量應依個人體質及臨床狀況加以調整， 且不可以快速或單劑靜脈bolus給藥。鎮靜作用的產生依病患身體狀況及詳細給藥條件(例如給藥 速率、劑量)而有差異。如果需要，依個人需求可給予後續劑量。注射約2分鐘後產生藥效。
• 60歲以下之成人的起始劑量為2.5毫克，在手術開始前5-10分鐘給予。 如必要時，再給予1毫克劑量。 平均總劑量範圍為3.5-7.5毫克。 通常總劑量不需要大於5.0毫克。
• 對於60歲以上之成人、衰弱及慢性病病患，起始劑量必須降至約1.0毫克，並於療程開始前5-10 分鐘給予。如必要時，可再給予0.5-1毫克。因這類病患的最強藥效產生較慢，因此應緩慢並小心調整本品的額外劑量。如非必要，通常總劑量不需要大於3.5毫克。
• 孩童 肌肉注射：孩童的劑量為0.1-0.15毫克/公斤，在手術前5-10分鐘給予。對於較焦慮的病人，可給予0.5毫克/公斤。通常總劑量不需要大於10.0毫克。
靜脈注射：
應緩慢調整本品的劑量直到想要的臨床效果。給予本品的起始劑量應超過2-3分鐘，在開始手術 或重複一劑量前，必須再等2-3分鐘以完全評估其鎮靜效果。如需更進一步的鎮靜作用，持續以少量增加的劑量調整直到適當的鎮靜效果。嬰兒和小於5歲的幼兒可能比較大孩童和青少年需要更高的劑量。小於6個月的孩童病人：對於沒有插管、小於6個月大的孩童病人其資料有限。小於6個月大的孩童病人特別容易因為呼吸道 阻塞和低供氧量而受傷，因此，以少量增加的劑量調整至臨床效果且必須小心監視。 6個月至5歲的孩童病人：起始劑量0.05-0.1毫克/公斤，可能需要總劑量至0.6毫克/公斤以達想要 的臨床效果但不應超過6毫克。 6至12歲的孩童病人：起始劑量0.025-0.05毫克/公斤，總劑量由0.4毫克/公斤到最大量10毫克。 12至16歲的孩童病人：劑量應如同成人。
麻醉事前給藥：
手術前給予本品可產生鎮靜(睡眠誘導及紓解憂慮)及手術前記憶喪失的作用。 本品亦可與抗膽鹼劑併用。 於此適應症中，本品應於麻醉誘導前20-60分鐘，注射於大型肌肉之深部。
• 成人
用於手術前的鎮靜(包括誘導睡眠及減輕憂鬱)和破壞對於手術的記憶，對狀態良好(good risk)之 成人(ASA身體狀態I和II且病人小於60歲)的建議劑量為0.07-0.1毫克/公斤(大約5毫克)。當給予老年人、虛弱或慢性病患本品時，必須依個人狀況降低劑量。如沒有併用麻醉劑時，建議劑量為0.025-0.05毫克/公斤。一般劑量為2-3毫克。70歲以上之病患因可能有過度嗜睡的現象 產生，應在持續觀察下，小心肌肉注射本品。
• 孩童
1 - 1 5 歲的孩童所需之平均劑量若以體重計算， 比例上高於成人。肌肉注射本品的有效且安全 劑量範圍為0.08-0.2毫克/公斤體重。
建議本品應注射於肌肉深部，並於麻醉誘導前30-60分鐘給予。兒童直腸給藥：本品的總劑量通 常為0.4毫克/公斤，範圍為0.3-0.5毫克/公斤，應於手術麻醉誘導前20-30分鐘投藥。直腸給藥的注射用溶液是由固定於針筒末端的塑膠推進器注入。若投送的體積太少，可加水至總體積為10 毫升。
麻醉誘導(成人)
在誘導麻醉時，如果本品用於其他麻醉劑之前，則藥物反應會出現個體差異，故劑量應依病患年齡及臨床狀況逐步給予至所需效果。誘導麻醉時，當本品用於其他靜脈注射劑之前，需顯著降低每種藥物的起始劑量，有時可能降至一般起始劑量的25%。應以逐步調整以達所需之麻醉程度。本品之靜脈誘導劑量須緩慢遞增。每一次劑量不超過5毫克，注射時間為20-30秒，每次 增加劑量時之給藥間隔為2分鐘。在60歲以下之正常成人，靜脈注射劑量0.15-0.2毫克/公斤，20-30秒且等待2分鐘，此時通常將有足夠的作用。在狀態良好(good risk)之老年手術患者(ASA I和II)，建議起始劑量為0.2毫克/公斤。在某些具有嚴重全身性疾病或虛弱的病人，較低的劑量可能已足夠。
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| 藥動力學 |
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吸收
• 肌肉注射給藥之吸收 Midazolam能迅速且完全地被肌肉組織吸收，且在30分鐘內可達到最高血中濃度。肌肉注射後，絕對生體可用率超過90%。
• 直腸給藥之吸收 Midazolam在直腸給藥後迅速被吸收，約30分鐘達到最高血中濃度，其絕對生體可用率約50%。
分佈
Midazolam經靜脈注射後，由血中濃度對時間之曲線可看出一或兩個明顯的分佈期。在穩定狀態下分佈體積為0.7-1.2公升/公斤。與血漿蛋白質結合率為96-98%，其主要的結合蛋白為白蛋白。 Midazolam會緩慢且少量地進入腦脊髓液。在人體中，顯示midazolam會緩慢通過胎盤且進入胎體循環。乳汁中可發現少量的midazolam。Midazolam並非藥物轉運蛋白的受質。
代謝
Midazolam幾乎完全經由生物轉化被排除。Midazolam被cytochrome P450 3A4和CYP 3A5同功酶氫氧化，在尿液和血漿的主要代謝物是1’-hydroxymidazolam (即為α-hydroxymidazolam)。 1’-hydroxymidazolam的血漿濃度是原藥的12%。1’-hydroxymidazolam具藥理活性，但對靜脈注射midazolam作用僅有少量的貢獻(約10%)。
排除
年輕健康受試者之midazolam排除半衰期自1.5至2.5小時，此代謝物的排除半衰期不到1小時。所以在投予midazolam後，原藥與主要代謝物的濃度平行下降。Midazolam的血中清除率為 300-500毫升/分鐘。Midazolam的代謝物主要係經由腎臟途徑排出體外：有60-80%的劑量會以與glucuro結合之1’-hydroxymidazolam的型式經由尿液排除。只有不到1%的劑量會以未改變之原形藥物的型式出現於尿液中。當靜脈輸注midazolam，其排除動力學與bolus注射時並無不同。重複給予midazolam並不會誘導藥物代謝酶的作用。
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| 副作用 |
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1. 免疫系統疾病：一般過敏反應(皮膚反應、心血管反應、支氣管痙攣)、血管性水腫、過敏性休克。
2. 精神疾病：混亂狀態、失去方向感、情緒化與情緒異常。
3. 依賴性：本品的使用－即使是在治療劑量內－也可能導致生理依賴性。在長時間靜脈給藥後，若停止用藥，特別是突然間斷，很可能會伴隨戒斷症狀的產生，包括戒斷性痙攣。
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| 禁忌 |
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本品禁用於已知對benzodiaszepines成分或其配方賦形劑過敏的病人。
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| 注意事項 |
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1. 服用本品可能出現夢遊行為，例如開車、打電話及準備與食用食物。
2. 鎮靜、記憶喪失、無法集中及肌肉功能的破壞都可能負面影響開車或操作機械的能力。在接受本品之前，應警告病患在完全恢復前不可開車或操作機械。醫師應判定 何時可重新開始進行這些活動。
3. 若睡眠時間不足或飲酒，警覺性減弱發生的可能性可能增加。
4. 本品應儘量避免使用於有酒精或藥物濫用病史的病人。
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| 過量處理 |
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監測病患的生命跡象及依病患臨床狀態著手進行支持療法。特別是，病患可能需要心肺作用或中樞神經系統作用之症狀治療。若是口服的話，應使用適當之方法來預防藥品進一步之吸收，如：在1-2小時內以活性碳治療。若投予活性碳時，對有嗜睡現象的患者，務必採取氣道保護措施。在和藥/食物混用的情況下，或可考慮進行洗胃，但不可當做常規的處置措施。如果CNS抑制的情形很嚴重，可考慮使用flumazenil (安易醒® )，這是一種 benzodiazepine拮抗劑。只有在嚴密監視的情況下才可採取這種做法。由於 flumazenil的半衰期很短(約1小時)，因此，使用此藥的患者必須持續接受監視到其作用逐漸消失之後為止。Flumazenil和會降低癲癇發作閾值的藥物(如三環抗憂鬱劑) 併用時應特別小心。
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| 藥品保存方式 |
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本品應置於 25℃以下貯存，不可冷凍。且沉澱現象在室溫下搖晃會重新溶解。
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