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Leflunomide
5-Methylisoxazole-4-(4-trifluoromethyl)carboxanilide
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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1. Leflunomide是一種具有抗增殖作用之疾病修飾性抗風濕病藥物。
2. Leflunomide對關節炎、其他自體免疫疾病與器官移植有效，它具有免疫調節/免疫抑制性質，具抗增殖作用而產生抗發炎效果，在自體免疫疾病的動物體，疾病發生初期給與Leflunomide，可達到最好的預防效果。
3. 在體內，Leflunomide快速且完全代謝成A771726，在體外仍具有活性，而且它可能是產生藥效的成分。
4. 作用機轉：Leflunomide的活性代謝物A771726會抑制人體酵素dihydroorotate dehydrogenase(DHODH)而產生抗增殖作用。
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| 適應症 |
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治療成人類風濕性關節炎並減緩於X光所顯現之關節磨損與關節間隙狹等結構性損害
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| 用法用量 |
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1. 服藥前及服藥後的前6個月必須每個月或較短的間隔檢測ALT(SGPT)值，以後每隔8週檢測。
2. 開始用Leflunomide治療前及用藥後的前6個月每隔2週必須做完整的血液細胞數檢查，包括各種白血球細胞與血小板數量，以後每隔8週檢測。
3. Leflunomide治療由100mg起始劑量(loading dose)開始，一天一次，服用3天，維持劑量(maintenance dose)建議為10mg至20mg，一天一次。
4. 通常4到6週後開始出現治療效果，4到6個月後效果更好。
5. 喝足夠量的白開水將Arava錠整顆吞服，食物不會影響Leflunomide的吸收。
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| 藥動力學 |
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1. Leflunomide在腸壁和肝臟中經過首渡代謝(first-pass metabolism)，將環打開而快速轉變成活性代謝物A771726。
2. 從14C試驗所得的藥物排除資料顯示至少有82至95%的藥物被吸收，單一劑量投與後，A771726達到最高血漿濃度的時間差異很大，介於1至24小時之間。
3. Leflunomide可和食物一齊使用，因為進食後與空腹時的吸收情形相當
4. 由於A771726的半衰期很長(約2週)，臨床試驗採用100mg之起始劑量服用3天，使A771726快速達到穩定狀態的濃度，若未給與速效劑量，欲達到穩定狀態血漿濃度的時間將需要兩個月。
5. Leflunomide被代謝為一個主要的代謝物A771726及許多少量的代謝物包括TFMA(4-trifluoromethylaniline)。
6. A771726排除緩慢，其廓清率約為31ml/hr，病患之排除半衰期約為2週
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| 副作用 |
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1. 心血管系統：常見：血壓上升(通常為輕度上升)。
2. 腸胃系統、肝臟：常見：腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振、口腔黏膜疾病(如口瘡性口腔炎、口腔潰爛)、腹痛、肝功能指數上升(轉胺酵素[尤其是ALT]、gamma-GT、鹼性磷酸?、膽紅素較少見)。罕見：肝炎、黃疸/膽汁鬱滯，極罕見嚴重性肝臟受損如致死性肝衰竭及急性肝臟壞死。
3. 代謝與營養異常：常見：體重減輕(通常不明顯)。少見：低血鉀症。
4. 神經系統：常見：頭痛、暈眩、虛弱感、感覺異常。少見：味覺障礙、焦慮。
5. 骨骼肌肉系統：常見：肌腱及腱鞘發炎。少見：肌腱裂傷。
6. 皮膚及附屬部分：常見：落髮增加、濕疹、皮膚乾燥。極罕見：Stevens-Johnson 徵候群、毒性表皮壞死、多型性紅斑。
7. 過敏：常見：輕度過敏反應、發疹(包括丘疹)、發癢。少見：蕁麻疹。極罕見：嚴重性過敏與類過敏反應。
8. 血液與淋巴系統：常見：白血球減少症(白血球＞2G/l)(G=109)。少見：貧血、輕度血小板減少症(血小板＜100G/l)(G=109)。罕見：嗜伊紅血球增多症、白血球減少症(白血球＜2G/l)(G=109)、全部血球減少症(作用機轉可能是抗增殖作用)。極罕見：顆粒性白血球減少症。
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| 交互作用 |
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1. 最近曾用過具有肝毒性或血液毒性的藥物，或Leflunomide與這些藥物併用，或以Leflunomide治療後未施行藥物排除步驟繼續服用這些藥物都可能使副作用增加。
2. 以Leflunomide治療的病患建議不要服用cholestyramine或活性碳粉末，因會導致A771726(Leflunomide的活性代謝物)的血漿濃度快速且明顯降低，其作用機轉是干擾A771726之腸肝循環或胃腸道內透析。
3. Leflunomide及其代謝物代謝所需要的酵素尚未確實瞭解，在體內試驗顯示與cimetidine(非特異性cytochrome P450抑制劑)之間並無明顯的交互作用，Leflunomide單一劑量與rifampicin(非特異性cytochrome P450誘導劑)多次劑量併用後，A771726最高血漿濃度大約增加40%，然而曲線下面積(AUC)並無明顯變化，此作用機轉並不清楚。
4. Leflunomide與NSAIDs以外需經由CYP2C9代謝之的藥物如phenytoin、warfarin及tolbutamid併用時則應小心。
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| 禁忌 |
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1. 對Leflunomide及藥物內所含的賦型劑過敏的病患(尤其是曾患有Stevens-Johnson 徵候群、毒性表皮壞死與多型性紅斑)禁用Arava。
2. 下列病患禁用Leflunomide：a.肝功能不全之病患。B.重度免疫系統功能缺乏之病患，如AIDS。C.非類風濕性關節炎引起的明顯骨髓功能不全或貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症之病患。D.重度感染之病患。E.中度至重度腎臟功能不全之病患，因為這些病患臨床用藥的經驗不足。F.重度低蛋白血症之病患，如腎病症候群。G.懷孕婦女，或Leflunomide治療期間未使用有效避孕方法之可能懷孕的婦女，其後只要活性代謝物之血漿濃度高於0.02mg/l﹐?可懷孕，開始用Leflunomide治療之前應排除懷孕的可能。
3. 服用Leflunomide治療的婦女不可以授乳。
4. 男性病患應注意可能有男性-引起的胎兒毒性，服藥期間應使用有效的避孕方法。
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| 給付規定 |
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8.2.5.Leflunomide (如Arava、Arheuma )：(92/9/1、93/5/1、97/9/1)
1.限治療成人類風濕性關節炎，且用於methotrexate治療無效，或無法忍受methotrexate副作用時使用。
2.限治療具活動性的成人乾癬性關節炎，且於DMARDs（疾病修飾抗風濕病藥物）治療無效後使用。（97/9/1）
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| 注意事項 |
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病患應在小心醫療監督下服用Arava。
1. 不建議併用具有肝毒性或血液毒性的DMARDs(如methotrexate)。
2. Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期長，通常為1至4週，即使已經停藥仍可能發生嚴重性不良反應(如肝毒性、血液毒性或過敏反應)，因此，當發生這些毒性或Leflunomide治療後轉換成其它DMARD(如methotrexate)均應施行藥物排除步驟。
3. 肝臟反應：Leflunomide治療期間，曾有少數案例產生重度肝臟損傷，甚至死亡。大多數的例子在初期六個月發生，與其他具有肝毒性的藥物併用時經常發生，因此必須嚴格監測
4. 當ALT(SGPT)值升高為正常範圍上限值的2至3倍時，可考慮將劑量由20mg降為10mg，並且每週監測，若ALT(SGPT)值持續高於正常範圍上限值的2倍以上，或ALT值升高為正常範圍上限值的3倍時，Leflunomide必須停藥，並施行藥物排除步驟。
5. 因可能加強肝毒性反應，故用藥期間應避免喝酒。
6. 因為Leflunomide可能有增加肝毒性的風險以及肝臟會參與藥物之活化排除和在循環的作用,因此ARAVA並不建議用於顯著之肝功能不全或B/C型肝炎帶原之患者。
7. 已經有貧血、白血球減少症或血小板減少症之病患，以及骨髓功能受損或有骨髓抑制危險性之病患，血液學疾病之危險性會升高，如發生這些反應，應考慮將藥物洗出以降低A771726的血漿濃度。
8. 除NSAIDs以外，Leflunomide與經由CYP2C9代謝之藥物如phenytoin、warfarin與tolbutamide藥物併用時應小心。
9. Leflunomide治療時很少數的病患曾發生Stevens-Johnson 徵候群或毒性表皮壞死，只要出現皮膚或黏膜反應，則應懷疑嚴重性反應，且必須停用Leflunomide及其他可能相關藥物，並立刻施行藥物排除步驟，藥物必須完全洗出，而且禁止再用Leflunomide。
10. 已知免疫抑制劑可能使病患容易受到感染，而且本質上可能更嚴重，因此可能需要早期且強力的治療。當發生重度無法控制的感染時，可能需要停用Leflunomide，並服用cholestyramine將藥物洗出。
11. 藥物排除步驟：服用cholestyramine 8g，一天3次，或活性碳粉末50g，一天4次，將藥物完全洗出通常需要11天，臨床或實驗室的變數決定時間長短。
12. 兩年等待期過後，第一次檢測A771726的血漿濃度，至少間隔14天後必須再測，如果兩次血漿濃度都低於0.02mg/l，則無胎兒畸型之危險性。
13. 發生暈眩時會影響病患的專注力及正常反應力，此時病患不可開車及使用機器。
14. Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期較長，通常為1至4週，如發生嚴重性的不良反應或其他理由，必須從體內迅速清除A771726時則須施行藥物排除步驟，若臨床需要可重覆施行，若懷疑有嚴重性免疫過敏反應如Stevens-Johnson 徵候群或毒性表皮壞死時則必須將藥物完全洗出。
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| 藥品保存方式 |
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藥品應置於攝氏 15 ~ 25 度乾燥處所；如發生變質或過期，不可再食用。
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