| 結構式 |
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Pitavastatin
Monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate} pentahydrate
Ezetimibe
1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
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| UpToDate |
UpToDate 連結
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| 藥理作用 |
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Tonvasca含有兩種有效成分：pitavastatin (HMG-CoA 還原酶抑制劑)及ezetimibe(抑制腸道膽固醇吸收之選擇性抑制劑)。
Pitavastatin
HMG-CoA還原酶為合成膽固醇相關的速率決定酵素，pitavastatin可競爭性抑制該還原酶，經由對受體的競爭性而能抑制在肝臟的膽固醇合成作用。結果 LDL-受體之表現增加，LDL由血液傳至肝臟中的過程因而加速，進而降低血漿總膽固醇濃度。膽固醇在肝臟的合成作用持續受抑制，更進一步降低了極低密度脂蛋白的濃度。
Ezetimibe
Ezetimibe作用的分子目標為固醇載體(sterol transporter) Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)，該載體負責膽固醇及植物固醇在小腸的吸收，其機轉不同於其他類型降膽固醇藥物，如Statin類(HMG-CoA還原酶抑制劑)藥物。這種獨特的作用機制可與statin 類藥物的作用機制互補。 Ezetimibe主要作用於小腸的刷狀邊緣而抑制膽固醇的吸收，進而降低腸內膽固醇輸送至肝臟。如此可以減少肝臟中膽固醇的儲存，並增加血液中膽固醇的清除。Ezetimibe不會增加膽酸的分泌(像bile acid sequestrants)，也不會抑制肝臟合成膽固醇(像statins)。曾進行一系列的臨床前試驗來決定Ezetimibe在抑制膽固醇吸收方面的選擇性。
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| 適應症 |
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原發性高膽固醇血症及混合型血脂異常。
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| 用法用量 |
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Tonvasca可於一天當中的任何時間隨食物或不隨食物投予單一劑量。
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| 藥動力學 |
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吸收：
Pitavastatin
Pitavastatin單方產品在口服給藥後約 1 小時可達最高血漿濃度。每日服用單一劑量的 pitavastatin 1 ~ 24 mg 時，Cmax及 AUC0-inf 均大致隨劑量增加而等比例上升。
Ezetimibe
Ezetimibe單方產品在口服之後會很快被吸收，大部分被代謝成具有藥理活性的phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide)。Ezetimibe-glucuronide及ezetimibe 達到平均最高血漿濃度(Cmax)的時間分別為1-2小時及4-12小時。因為此化合物不溶於水性溶劑中而不適宜注射，因此，無法測定Ezetimibe的絕對生體可用率。
分佈：
Pitavastatin
超過 99% 的 pitavastatin 會與人體血漿的蛋白質結合，但以白蛋白及α1-酸性糖蛋白 (α1-acid glycoprotein) 為主，且平均分佈體積約 148 L。Pitavastatin 及/或其代謝物與血液細胞之關連性極微。
Ezetimibe
Ezetimibe和ezetimibe-glucuronide 與人類血漿蛋白質的結合率分別為99.7%和88~92%。
代謝：
Pitavastatin
少量由CYP2C9代謝，更少部分是由CYP2C8代謝。在人體血漿中主要的代謝物是lactone，經由酯類的pitavastatin glucuronide結合尿苷 5'- 二磷酸酯(uridine 5'-diphosphate[UDP]葡萄糖醛酸基轉移酶(glucuronosyltransferase, UGT1A3及UGT2B7)而形成。
Ezetimibe
主要在小腸及肝臟經由glucuronide conjugation被代謝(第二相反應)，再經由膽汁排除。在所有不同種的試驗動物身上曾觀察到極小量氧化性代謝(第一相反應)。血漿中主要偵測到的藥品衍生物是ezetimibe和ezetimibe-glucuronide，分別約占血漿中藥品總量的10-20%和80-90%。 Ezetimibe和ezetimibe-glucuronide會經由腸肝循環，因此自血漿排除的速度緩慢。Ezetimibe和ezetimibe-glucuronide的半衰期約22小時。
排泄：
Pitavastatin
在7天內大約平均15%具放射性的口服單劑32 mg 14C標定的pitavastatin 由尿液排出，而79%由糞便排出。平均血漿排除半衰期約為 12小時。
Ezetimibe
人體口服14C-ezetimibe (20 mg)之後，在血漿中所測得的ezetimibe總量約佔所有放射線活性計數的93%。經過十天的收集，所給予的放射線活性約有78%和11%分別在糞便及尿液中回收。48小時後，血漿中已無可偵測到的放射線活性。
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| 副作用 |
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肌肉痛、頭痛、腹痛、腹瀉、肝功能異常。
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| 交互作用 |
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1.Cyclosporine
Cyclosporine會大幅增加pitavastatin的暴露量。且同時服用cyclosporine與ezetimibe也會使兩個藥物(cyclosporine與
ezetimibe)的暴露量增加。因Tonvasca為含pitavastatin與ezetimibe之製劑。因此禁止將cyclosporine與Tonvasca併用。
在一項試驗中，有八位病人在腎臟移植後，肌酸酐廓清率>50mL/min，且服用固定劑量的cyclosporine，在服用單一劑Ezetimibe 10mg之後，結果造成總ezetimibe的AUC平均值為另一試驗中17位健康受試者的3.4倍(涵蓋2.3倍至7.9倍)。
另外一項試驗中，一位腎臟移植的嚴重腎功能不全患者(肌酸酐廓清率為13.2 mL/min/1.73m2)，接受包括cyclosporine在內的多種藥物治療，結果這位病人的總ezetimibe的AUC比對照組大了12倍之多。在一項之兩階段交叉試驗，12位健康受試者，每天服用ezetimibe 20mg，為期8天，並於第7天服用單一劑量cyclosporine 100mg，其cyclosporine AUC
比單獨服用單一劑量cyclosporine 100 mg，平均上升15 % (範圍從下降10 %至上升51 %)。
2. Erythromycin
Erythromycin會大幅增加pitavastatin的暴露量。若病人服用erythromycin，則不建議服用Tonvasca。
3.Rifampin
Rifampin會大幅增加pitavastatin的暴露量。若病人服用Rifampin，則不建議服用Tonvasca。
4.Gemfibrozil
因HMG-CoA還原酶抑制劑與gemfibrozil 併用會增加肌病變/橫紋肌溶解之風險，應避免Tonvasca與gemfibrozil併用。
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| 禁忌 |
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Tonvasca在下述狀況禁止使用：
1. 已知對本產品任何成分過敏的病人。
2. 曾有報告顯示Pitavastatin之過敏反應包括皮疹、搔癢症及蕁麻疹。
3. 活動性肝病病人，包含有不明原因的肝轉胺酶持續上升者。
4. 孕婦或可能懷孕的婦女。因為HMG-CoA還原酶抑制劑(statin類藥物)會減少膽固醇的合成，並可能減少其他由膽固醇衍生之生物活性物質的合成，因此孕婦使用statin類藥物可能會對胎兒造成傷害。另外，懷孕期間給予本藥並無顯著助益，對孕婦的安全性也尚未確立。若病人在服用本藥期間懷孕，應告知病人藥物對胎兒的潛在危害，以及懷孕期間持續服藥缺乏已知的臨床助益。
5. 授乳中的母親。動物試驗證實Pitavastatin會進入母乳中。由於HMG-CoA還原酶抑制劑可能造成哺乳中嬰兒的嚴重不良反應，因此pitavastatin如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，禁止用於孕婦及授乳中的母親。
6. 併用cyclosporine者。
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| 給付規定 |
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2.6.3.含ezetimibe及statin類之複方製劑（如 Tonvasca）：(95/12/1、106/8/1、111/11/1、112/12/1)：
1.限用於原發性高膽固醇血症、同型接合子家族性高膽固醇血症(HOFH) 病患並符合全民健康保險降血脂藥物給付規定表，經使用statin類藥品單一治療3個月未達治療目標者(106/8/1)。
2.本品不得與gemfibrozil併用。(106/8/1)
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| 警語 |
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服藥期間，請勿與葡萄柚併服。
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| 過量處理 |
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Tonvasca
目前並無Tonvasca使用過量的治療建議。若發生過量服藥情形時，應對病人施予症狀療法，並視需要開始支持性措施。
Pitavastatin
針對服用過量pitavastatin目前並無已知的特定治療方式。若發生過量服藥情形時，應對病人施予症狀療法，並視需要開始支持性措施。由於pitavastatin的蛋白結合率高，因此血液透析很可能沒有效益。
Ezetimibe
針對15位健康受試者，每日投與Ezetimibe 50 mg長達14天，18位原發性高膽固醇血症的病人，每日投予ezetimibe 40mg長達56天，及27位豆固醇血症的病人，每日投予40 mg長達26週，臨床研究結果顯示，其一般而言具有良好的耐受性。
曾有少數幾例過量使用Tonvasca的紀錄，其中多半無副作用產生，發生副作用的也都不嚴重。若發生過量服用的情形時，應該給予病人症狀及支持性治療。
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| 藥品保存方式 |
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請儲存於30°C以下。
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