外觀描述：

棕色、不透明橢圓形軟膠囊，印有黑色百靈佳殷格翰公司標誌與「150」字樣。

醫令代碼：

20862

商品名：

OFEV 150MG(高劑量)(健保事審)

中文名：

抑肺纖軟膠囊

學名：

Nintedanib

劑型：

CAP

孕婦用藥分級：

D 級

健保碼：

BC26568100

藥品許可證：

衛部藥輸字第026568號

仿單下載：

用藥指導單張：

ATC7藥理類別：

結構式 ：

UpToDate：

藥理作用 ：

Nintedanib是能夠抑制多種受體酪胺酸激酶（RTK）和非受體酪胺酸激酶（nRTK）的小分子。Nintedanib可抑制下列RTK：血小板衍生之生長因子受體（PDGFR）α與β、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）1-3、血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3以及似Fms酪胺酸激酶3（FLT3）。其中，研究已發現FGFR、PDGFR和VEGFR參與IPF的致病機轉中。Nintedanib會競爭性地吸附於上述受體的三磷酸腺苷（ATP）結合囊上，阻斷細胞內的纖維母細胞增生、轉移與轉換的訊息傳遞等攸關IPF病理學重要機轉過程，此外，nintedanib亦會抑制下列nRTK：Lck、Lyn與Src激酶。FLT3和nRTK抑制作用對IPF療效的貢獻度不明。

適應症：

1.特發性肺纖維化 (Idiopathic pulmonary fibrosis) 適用於治療特發性肺纖維化(IPF)。
2.與全身性硬化症有關之間質性肺病 適用於減緩與全身性硬化症有關之間質性肺病(SSc-ILD)病人的肺功能下降速度。
3.慢性漸進性纖維化間質性肺病(PF-ILD)。

用法用量：

施用OFEV前的測試
請於開始施行OFEV治療前，先為所有的病人進行肝功能檢測，並為具有生育能力的女性進行妊娠試驗[請參見「警語/注意事項」(5.1)]。
建議劑量
OFEV的建議口服劑量為150毫克，一天兩次，間隔12小時。
用法相關資訊
OFEV膠囊應於飯後服用[請參見「藥物動力學」(11)]，並應搭配液體整顆吞服。因為味道很苦，請勿咀嚼OFEV膠囊。
請勿打開或是壓碎OFEV膠囊，如有接觸膠囊內藥品，需盡快且徹底的洗手。目前尚未知咀嚼或咬碎膠囊對nintedanib之藥動性的影響。
漏服劑量
如果漏服OFEV，請忽略該劑，直接於下一次排定的時間服用下一劑。
請告訴病人不要補服漏掉的劑量。使用劑量請勿超過建議最大日劑量300毫克。
因不良反應調整劑量 除治療症狀外，若適用，在處理OFEV的不良反應時，可能必須調降劑量或暫時中斷治療，直到不良反應改善至可持續接受OFEV治療的情況為止。當恢復OFEV治療時，可採用完整劑量(一天兩次150毫克)或調降的劑量(一天兩次100毫克，之後可增加至完整的劑量)。
如果病人無法耐受一天兩次100毫克的劑量，應停止接受OFEV的治療[請參見「警語/注意事項」(5.1)與「副作用/不良反應」(8)]。
肝功能指數升高
肝功能指數如果上升，可能有必要調整劑量或暫時停藥。在開始使用OFEV治療之前、前三個月治療期間，及之後定期或臨床有需要時，需定期執行肝功能檢測(天門冬胺酸轉氨酶(AST)、丙胺酸轉氨酶(ALT)和膽紅素)。對於出現可能顯示肝損傷症狀的病人，包括疲勞、厭食、右上腹不適、尿液暗沉或黃疸等，應立即執行肝功能檢查。對於AST或ALT高於正常值上限(ULN)3倍以上且出現肝損傷之徵象或症狀的病人和AST或ALT升高超過正常值上限的5倍的病人，應停止使用OFEV。
若天門冬胺酸轉氨酶(AST)或丙胺酸轉氨酶(ALT)濃度大於3倍至小於5倍正常值上限(ULN)，且無肝臟傷害之徵象，應暫時中斷治療或將OFEV劑量降為一天兩次100毫克。當肝臟酵素恢復至基期數值時，可使用調降的劑量(一天兩次100毫克，之後可增加至完整的劑量[一天兩次150毫克] )恢復OFEV的治療[請參見「警語/注意事項」(5.1)與「副作用/不良反應」(8)]。
輕度肝功能不全病人(Child Pugh評分等級A)根據不良反應考量可中斷或結束治療。

副作用：

腹瀉、噁心與食慾不振。

藥物動力學：

吸收
飯後服用nintedanib明膠軟膠囊，血漿nintedanib濃度於大約2 – 4小時後達到最高。100 mg劑量在健康自願受試者的絕對生體可用率為4.7%（90%信賴區間：3.62 - 6.08），吸收與生體可用率皆會因轉運蛋白效應（transporter effect）與顯著的首渡代謝作用（first-pass metabolism）而降低。
無論食物種類為何，飯後的nintedanib暴露量較空腹服藥時增加約20%（90%信賴區間：95.3 - 152.5%），且吸收延遲（tmax中位數：空腹時為2.00小時，飯後為3.98小時）。
分佈
Nintedanib具有雙相的分佈動力學。靜脈輸注之後，可觀察到比全身總體積還高的高分佈體積（Vss：1050 L）。
排除
Nintedanib在IPF病人中的有效半衰期為9.5小時（gCV：31.9%）。靜脈輸注後的整體血漿清除率極高（CL：1390 mL/min，gCV：28.8%）。口服48小時內從尿液排除的原型態藥物約佔使用劑量的0.05%，靜脈注射後則約佔1.4%；腎臟清除率為20 mL/min。
代謝
Nintedanib最主要的代謝反應為經由酯酶（esterase）催化的水解剪切作用產生原始酸態BIBF 1202。BIBF 1202隨後再被UGT酵素（亦即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8與UGT 1A10）進行醛糖酸化（glucuronidated）而產生醛糖酸- BIBF 1202結合物（BIBF 1202 glucuronide）。Nintedanib的生物轉化僅一小部分經由CYP路徑進行，而CYP 3A4為主要的參與酵素。在人體的ADME研究中，血漿中偵測不到主要經由CYP產生的代謝物。在體外實驗中，經由CYP進行的代謝作用約佔5%，酯類的剪切作用則約佔25%。
排泄
口服[14C] nintedanib之後，藥物放射活性的主要清除路徑為經由糞便／膽汁排除（佔使用劑量的93.4%），且大部分的OFEV均以BIBF 1202的型態排除。腎臟排除量對整體清除率的貢獻度小（佔使用劑量的0.65%）。整體放射活性在用藥後4天內即可視為已經完全回收（超過90%）。

交互作用：

禁忌：

已知對nintedanib、花生、大豆或本品所含賦形劑過敏的病人。

懷孕。

注意事項：

肝功能不全 不建議使用OFEV治療中度(Child Pugh評分等級B)至重度(Child Pugh評分等級C)肝功能不全之病人。
輕度肝功能不全病人(Child Pugh評分等級A)則能以低劑量OFEV進行治療。
肝功能指數升高和藥物引起之肝損傷(DILI) 在使用OFEV治療時，有觀察到藥物引起的肝損傷(DILI)病例。
在上市後期間，已有非嚴重和嚴重的藥物引起的肝損傷案例的通報，包括嚴重肝臟損傷和死亡事件。
大部分肝臟事件發生在治療期間的前三個月內。臨床試驗中，服用OFEV時曾出現肝臟酵素濃度(ALT、AST、ALKP、GGT)和膽紅素濃度升高現象。在大多數情況下，肝臟酵素濃度和膽紅色素濃度的增加在調整劑量或暫停用藥後是屬於可逆的。在IPF的試驗(試驗1、2與3)中，AST及／或ALT濃度增加的病人中，大多數病人(94%)增加後的數值仍小於5倍ULN；膽紅素濃度增加的病人中，大多數病人(95%)增加後的數值仍小於2倍ULN。在SSc-ILD的試驗(試驗4)中，大多數(99%)ALT與／或AST濃度增加的病人，其濃度增加皆小於5倍ULN，1名病人的膽紅素濃度增加超過2倍ULN，但未伴隨AST或ALT濃度升高；OFEV組有4.9%的病人，安慰劑組有0.7%的病人，其ALT及/或AST濃度增加為大於或等於3倍ULN。
體重較輕(小於65 kg)的病人、亞洲人和女性病人肝臟酵素濃度升高的風險較高。Nintedanib暴露量隨著病人年齡而增加，這可能會導致肝臟酵素濃度升高的風險。
應於接受OFEV治療前以及在治療期間的前三個月內，及之後定期或臨床有需要時，需定期執行肝功能檢查(檢查ALT、AST與膽紅素濃度)。對於出現可能顯示肝損傷症狀的病人，包括疲勞、厭食、右上腹不適、尿液暗沉或黃疸等，應立即執行肝功能檢查。肝臟酵素濃度如果上升，可能有必要調整劑量或暫時停藥。

過量處理：

在IPF的試驗中，有一位病人不小心每天暴露於600毫克的劑量中，持續21天，該病人曾在不正確投藥的期間內出現不嚴重的不良事件(鼻咽炎)，但是隨後已消失，且未出現其他曾通報過的事件。此外，在腫瘤試驗中，有兩位病人通報用藥過量的事件，這兩位病人是暴露於最多一天兩次600毫克的劑量中長達8天，且通報的不良事件均符合OFEV既有的安全性資料，之後兩位病人均已痊癒。當用藥過量時，應中斷治療，並視需要採取一般支持性措施。

藥品保存方式：

儲存於 25℃以下。

給付規定：

6.2.7.Nintedanib(如Ofev)：(106/3/1、106/7/1、108/12/1、109/9/1、110/6/1）
1.特發性肺纖維化：
(1)需檢附肺部HRCT (High resolution computed tomography)影像檢查。
(2)經專科醫師確診為特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)後，病人的用力肺活量(forced vital capacity, FVC) 在50~80%之間。
(3)用於經專科醫師確診為特發性肺纖維化，且FVC>80%之病患，需具明顯症狀(病歷須清楚記載如呼吸困難、喘或咳嗽等臨床症狀)。(108/12/1、109/9/1）
(4)停止治療條件：肺功能出現惡化（經確認病人的用力肺活量預測值降低10%或以上情況發生時），得以續用或得申請使用不同機轉藥物治療並觀察12週，如再測之FVC未改善應停止使用。(106/7/1、108/12/1、109/9/1）
(5)需經事前審查核准後使用，每24週需檢送評估資料再次申請。
(6)Nintedanib與 pirfenidone不得同時併用。(106/7/1）
2.Nintedanib(如Ofev)用於全身性硬化症有關之間質性肺病：需符合下列所有條件(110/6/1)
(1)需經免疫風濕專科醫師確診為全身性硬化症。
(2)需檢附肺部HRCT影像及檢查報告，經胸腔內科及放射科醫師證實具有肺部纖維化且肺纖維化侵犯至少10% 肺野(lung field)，並符合間質性肺病之診斷。
(3)經胸腔內科及免疫風濕專科醫師確診為全身性硬化症有關之間質性肺病(SSc-ILD)，且病人的用力肺活量(forced vital capacity，FVC)≧40%且DLCO (Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide)為預估值之30-89%，病歷須清楚記載病人之相關臨床症狀(如呼吸困難、喘或咳嗽等)。
(4)使用cyclophosphamide (CYC)或azathioprine (AZA)或mycophenolate mofetil (MMF)6個月最高可耐受劑量後治療失敗的SSc-ILD病人。
(5)需經事前審查核准後使用，每26週需檢送肺功能評估報告資料再次申請。
(6)停止治療條件：在持續使用nintedanib 52週後，若病人用力肺活量FVC持續年下降＞100毫升，得以續用並觀察12週，如再測之FVC未改善，則應停止使用。